[发明专利]辅羧酶四水合物的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，具体为辅羧酶四水合物的新晶型及其制备方法。

背景技术

4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎓四水合物通用名为四水合辅羧酶(Cocarboxylase Tetrahydrate)，又名四水合硫胺焦磷酸酯，为维生素类药，在体内参与糖代谢中丙酮酸和a-酮戊二酸的氧化脱羧反应，是糖类代谢所必需，缺乏时，氧化受阻形成丙酮酸，乳酸堆积，并影响机体能量供应，其症状主要表现在神经系统、心血管系统和消化系统方面等。临床上常用于脚气病或Wernicke脑病的治疗。亦可用于四水合辅羧酶缺乏引起的周围神经炎、消化不良等的辅助治疗。其结构为：

当某种化合物形成两种或多种晶态时，这些不同的晶态被称作同质多晶，稳定性随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。例如，培美曲塞二钠水合物晶型专利有WO0114379公开的2.5水合晶型，WO0162760公开的七水合物晶型，还有中国CN100364994C公开的3水合晶型。这三种晶型分别具有不同稳定性，从而对长期贮存的稳定性产生影响。同样，CN1275126描述了非布索坦的不同多晶型体中的特定一种有益于在储存或生产条件下保持其特定物理性质。

如上所述，特定的多晶型在稳定性上是占优势的，因此，在存在多种多晶型的情况下，重要的是研究出优先制备每种多晶型体的技术；特别是，在生产含有药用有效化合物的药物组合物的情况下，适当对多晶型进行控制已配制含有占优特定多晶型体的药物组合物。

GB880573描述了通过四水合辅羧酶制备辅羧酶盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等的方法，并且也介绍了四水合辅羧酶的制备方法，但对四水合辅羧酶的晶型在文献没有提到，也没有公开四水合物的晶型物理特性。JAMES PLETCHER等(JAMES PLETCHER，MICAL WOOD.Thiaminepyrophosphate tetrahydrate：A Structure with the Pyrophosphate Ester in an ExtendedConformation，Acta Cryst.(1977).B33，3349-3359)公开了一种晶型，我们对四水合辅羧酶晶型进行了研究，在此过程中我们发现了一种不同于现有技术文献报道的新的四水合辅羧酶的晶型，其X-射线粉末衍射图中特征谱线对应d-间距为0.407±0.004nm或0.343±0.004nm。该晶型不易失水，也不易吸湿，质量稳定，易于储存，并且制备及纯化方法简单。

发明内容

本发明提供了一种稳定性较好、制备简单的四水合辅羧酶晶型，其在常规条件没有明显的失水性和吸湿性，可以长期保存。

本发明的辅羧酶四水合物的晶型，其X-射线粉末衍射图谱在下列d间距有衍射线：0.666±0.004nm，0.599±0.004nm，0.562±0.004nm，0.479±0.004nm，0.433±0.004nm，0.426±0.004nm，0.407±0.004nm，0.368±0.004nm，0.362±0.004nm，0.343±0.004nm和0.324±0.004nm，其中强度最大的衍射线对应于d间距0.407±0.004nm或0.343±0.004nm，在环境温度和环境湿度下使用铜射线源进行测定得到。其晶胞参数是：a＝12.248(2)b＝13.427(3)c＝13.464(3)α＝94.67(3)°，β＝106.17(3)°，γ＝92.58(3)°。

本发明还提供了一种辅羧酶四水合物的晶型的制备方法，通过辅羧酶四水合物在水和与水可互溶的非水溶剂中析出，得到结晶。其具体的方法步骤如下：

1)将辅羧酶盐酸盐或其它酸根盐加入水中溶解，加入碱性试剂用以中和盐酸根或其它酸根；

2)加入能与水互溶的非水溶剂，所述非水溶剂优选是乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙二醇之一或它们的混合物，特别优选是乙醇。优选添加的非水溶剂相对于水的体积为0.5～20倍体积，优选1倍至10倍，特别优选2倍。在加入非水溶剂时，可缓慢向水溶液中滴加。

3)过滤收集析出的固体即四水合辅羧酶晶体。

其中所述碱化剂是重量百分比浓度为10％的氨水。

在整个过程中，溶液的温度优选控制在0～100℃，优选10～40℃。(从实施例来看，)

本发明还提供了一种药物组合物，由本发明的辅羧酶四水合物晶型和药学上可接受的辅料或载体组成。