[发明专利]一种复合酶类化痰药

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及酶类化痰药的处方、制剂及其临床应用，尤其是 由蛋白酶和脱氧核糖核酸酶(DNase)组成的复合酶化痰药的处方、制剂及制备方法。

背景技术

正常生理状态下的痰液是呼吸道自我清洁的主要实现形式，然而在病理状态，如肺炎、 支气管炎、肺癌等情况下，痰液由于其粘稠性和刺激性会引发多种生理反应，咳嗽、呼吸 不顺畅等，严重情况下甚至会造成气管阻塞从而威胁到患者的生命。因此呼吸道疾病治疗 中的一个重要组成部分就在于化痰。

痰液的粘稠性主要来自于其组成之一-粘蛋白，目前市面上以此为依据设计的化痰药 物已有数种，例如乙酰半胱氨酸气雾剂、木瓜蛋白酶含片等等(均已为中国药典2005版 收录)。但是痰液的粘稠性并不仅仅来自于粘蛋白，在呼吸道炎症反应中，死亡的病菌、 受损的呼吸道细胞、死亡的白细胞均会释放出大量的脱氧核糖核酸(DNA)进入痰液，DNA 分子的高聚合度和复杂空间结构会进一步加强痰液的粘稠性从而形成浓痰，而且当DNA分 子和粘蛋白分子交织在一起的时候，空间位阻加大增加了痰液中蛋白质的降解难度。因此， 在化痰药处方中引入对DNA作用的药物成分例如脱氧核糖核酸酶(DNase)可能会大大提 高对浓痰的化解能力。对此，国内外大量的实验室研究表明，一定剂量的DNase如人重组 人脱氧核糖核酸酶I或溶血性链球菌来源的链道酶在体外对于炎性脓痰的降解作用可以在 约5-10分钟内完成，是一种快速、高效的化痰药物资源。但到目前为止，以脱氧核糖核 酸酶为主药成分或主药成分之一的上市化痰药尚未出现。

需要指出的是，与蛋白酶相类似的是，脱氧核糖核酸酶也已成功地应用于多种疾病的 治疗，例如链道酶注射剂应用于血栓消除(中国药典2005版收录之注射剂型)，重组人脱 氧核糖核酸酶I应用于肺囊性纤维化疾病的治疗(美国上市药物)。近年来，人们也发现 脱氧核糖核酸酶I对于支气管扩张病人有显著的肺功能改善作用，这表明脱氧核糖核酸酶 会越来越多地应用于呼吸道疾病的治疗，其呼吸道用药的安全性毋庸置疑。

发明内容

本发明的目的是为克服已有技术的不足之处，提出一种复合酶类化痰药，能有效化解 口腔、喉部和气管的痰液，特别是浓痰，以克服痰液对呼吸的阻塞。

本发明提出的一种复合酶类化痰药，该化痰药由一种或一种以上脱氧核糖核酸酶和一 种或一种以上蛋白酶组合及药用辅料制成的固体制剂或液体制剂；在固体制剂处方中脱氧 核糖核酸酶、蛋白酶、辅料的质量比例范围(W/W)为1∶(0.1-1)∶(50-2000)；在液体 制剂处方中中脱氧核糖核酸酶、蛋白酶、辅料的质量比例范围(W/W，不包括水、抛射剂 及其它共溶剂)为1∶(0.1-1)∶(0.01-100)。

本发明所涉及的复合酶类化痰药，其中的脱氧核糖核酸酶可包括重组人脱氧核糖核酸 酶I，牛胰腺脱氧核糖核酸酶I，猪脾脏脱氧核糖核酸酶II，蚯蚓脱氧核糖核酸酶EWD1， 溶血性链球菌链道酶；处方中的蛋白酶包括胰蛋白酶、胃蛋白酶、糜蛋白酶、木瓜蛋白酶、 菠萝蛋白酶、沙雷氏菌蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、灰色链球菌蛋白酶、蚕蛹蛋白酶。

由于脱氧核糖核酸酶为一种蛋白质物质，易被蛋白酶水解从而失去应用价值，因此本 发明所涉及的复合酶类化痰药其制剂形式相当重要，采用合适的工艺制备成不同的制剂形 式不仅仅是临床应用的需要，也是保护和维持复合酶类化痰药的生物活性的需要。具体来 说：

首先是可以通过冻干制剂、片剂、粉雾剂等制剂形式的固态特点保证蛋白酶和脱氧核 糖核酸酶在充分混合的情况下而不会发生降解作用，从而可以长期保存。其中冻干制剂可 现用现配成水溶液或雾化制剂，用于临时填装的气雾剂或喷雾剂，也可在临床上采用器官 滴入的方式用于重症病人的化痰治疗；片剂可以以含片形式服用，用于化解口腔和喉部的 痰液；而粉雾剂则可以配合特定的干粉吸入装置使用，可使药物微粒进入呼吸道，有效地 化解气管的痰液。

其次，作为呼吸道或口腔后部给药，也可以采用气雾剂或喷雾剂两种液体制剂形式。 由于液体制剂可能存在的蛋白酶降解脱氧核糖核酸酶的作用，因此上述两种液体制剂可以 采用两种主要成分分别制备，使用前再行混合的组合；也可以在液体制剂中引入酶稳定剂， 同时调节水溶液体系pH＝2-5，从而有效地避免蛋白酶降解作用。

本发明还提出了一种采用上述复合酶类化痰药的可长期稳定的复合酶水溶液制备方 法：