[发明专利]索拉非尼的制备方法

权利要求书

1.索拉非尼的制备方法，包括：

1)第一阶段：三光气和3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)在叔胺1存在下于惰性溶剂1中反应，得到含有3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(II’)的溶液，无需分离纯化；

2)第二阶段：3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(II’)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)在叔胺2存在下于惰性溶剂2中反应，得到索拉非尼(IV)；

所述叔胺1和叔胺2相同或不同，所述惰性溶剂1和惰性溶剂2相同或不同。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：

1)所述第一阶段包括：将三光气溶于所述惰性溶剂1中，然后加入3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)与所述叔胺1在所述惰性溶剂1中的溶液，得到含有3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(II’)的溶液，无需分离纯化；

2)所述第二阶段包括：向第一阶段所得反应液中，加入4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)与所述叔胺2在所述惰性溶剂2中的溶液，得到索拉非尼(IV)。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，三光气和3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)的投料摩尔比为0.3～2∶1，优选0.33～1∶1，更优选0.35～0.5∶1。

4.如权利要求1-3任何一项所述的方法，其特征在于，所述第一阶段中，3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)与叔胺1的投料摩尔比为1∶1～6，优选1∶1～3，更优选1∶1～1.5。

5.如权利要求1-4任何一项所述的方法，其特征在于，所述第一阶段中，反应温度为0℃到所述惰性溶剂1的回流温度，优选10～50℃，更优选20～40℃。

6.如权利要求1-5任何一项所述的方法，其特征在于，3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)的投料摩尔比为1∶0.6～3，优选1∶0.8～2，更优选1∶0.9～1.2。

7.如权利要求1-6任何一项所述的方法，其特征在于，所述第二阶段中，反应温度为10℃到所述惰性溶剂2的回流温度，优选15～60℃，更优选20～50℃。

8.如权利要求1-7任何一项所述的方法，其特征在于，所述第二阶段中，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)与叔胺2的投料摩尔比为1∶1～6，优选1∶1～3，更优选1∶1～1.5。

9.如权利要求1-8任何一项所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂1或惰性溶剂2独立地选自烃、醚、酮、酯或者其组合。

10.如权利要求1-9任何一项所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂1或惰性溶剂2独立地选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丁酯或者其组合。

11.如权利要求1-10任何一项所述的方法，其特征在于，所述叔胺1或叔胺2独立地选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、咪唑、二甲基氨基吡啶或其组合。

12.索拉非尼的制备方法，包括：

1)第一阶段：三光气和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)在叔胺1存在下于惰性溶剂1中反应，得到含有4-(4-异氰酸酯基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III’)的溶液，无需分离纯化；

2)第二阶段：4-(4-异氰酸酯基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III’)和3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)在叔胺2存在下于惰性溶剂2中反应，得到索拉非尼(IV)；

所述叔胺1和叔胺2相同或不同，所述惰性溶剂1和惰性溶剂2相同或不同。

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于：

1)所述第一阶段包括：将三光气溶于所述惰性溶剂1中，然后加入4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)与所述叔胺1在所述惰性溶剂1中的溶液，得到含有4-(4-异氰酸酯基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III’)的溶液，无需分离纯化；

2)所述第二阶段包括：向第一阶段所得反应液中，加入3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)与所述叔胺2在所述惰性溶剂2中的溶液，得到索拉非尼(IV)。