[发明专利]索拉非尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种索拉非尼的合成方法。

背景技术

对甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate)(I)是由拜耳和Onyx两家公司联合研制的口服多激酶抑制剂，既靶向RAF/MEK/ERK信号转导通路阻滞肿瘤细胞增殖，又靶向VEGFR-2/PDGFR-β信号转导级联抑制肿瘤血管新生；商品名为多吉美(Nexavar)，适应证：晚期肾细胞癌和无法手术的肝细胞癌。对甲苯磺酸索拉非尼(I)化学名为：4-(4-{3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]脲基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺对甲苯磺酸盐，结构式如下：

式1对甲苯磺酸索拉非尼(I)结构式

有关索拉非尼的合成报道很多，例如PCT专利申请WO00/42012，Bankston D等(Org.Process.Res.Dev.，2002，6(6)：777-781)，赵乘有等(中国医药工业杂志，2007，38(9)：614-616)，美国专利申请US2008/0262236，PCT专利申请WO2009/111061等。索拉非尼的主流合成工艺路线可以归纳为式2所示通式：3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)成脲得到索拉非尼碱基(IV)，(IV)再与一水合对甲苯磺酸成盐得到对甲苯磺酸索拉非尼(I)。

式2索拉非尼(IV)主流合成路线

3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)成脲制备索拉非尼(IV)的现有技术方案主要有2种：

技术方案1：3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)首先与N，N’-羰基二咪唑(CDI)反应，再与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)成脲，得到索拉非尼(IV)。其缺陷在于，N，N’-羰基二咪唑对湿不稳定，遇水在数秒内即被水解并释放二氧化碳；而且价格较高，难以应用于工业化生产索拉非尼(IV)。

技术方案2：首先由3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)制备3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(II’)，(II’)经过分离纯化之后再与(III)成脲，得到索拉非尼(IV)。

由(II)制备(II’)的方法已有文献报道。例如，美国专利US2745874报道采用光气由(II)制备(II’)。该操作的缺陷在于，光气是一种剧毒的危险气体，给环保和劳保都带来巨大压力。赵乘有等(中国医药工业杂志，2007，38(9)：614-616)报道了采用三光气(碳酸双(三氯甲基)酯)由(II)制备(II’)的一个典型例子：在冰盐浴下2小时内向三光气的甲苯溶液中滴加(II)的甲苯溶液，回流反应6小时，再通氮气5小时排除残余的光气，最后经过减压蒸馏得到(II’)，收率65％。该操作的缺陷在于，反应时间过长，操作繁琐，设备要求高，收率偏低。无论采用何种方法，所制备的产物(II’)本身就是一种反应活性高、稳定性差的危险化学品，难以贮存。

发明内容

鉴于上述已知索拉非尼(IV)制备工艺的缺陷，本发明提供了一种使用三光气(碳酸双(三氯甲基)酯)一锅法制备索拉非尼(IV)的简便方法(式3)。

式3一锅法制备索拉非尼(IV)

所述制备方法包括：

1)第一阶段：三光气和3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)在叔胺1存在下于惰性溶剂1中反应，得到含有3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(II’)的溶液，无需分离纯化；

2)第二阶段：3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(II’)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)在叔胺2存在下于惰性溶剂2中反应，得到索拉非尼(IV)；

所述叔胺1和叔胺2相同或不同，所述惰性溶剂1和惰性溶剂2相同或不同。

优选地，所述第一阶段包括：将三光气溶于所述惰性溶剂1中，然后加入3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)与所述叔胺1在所述惰性溶剂1中的溶液，得到含有3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(II’)的溶液，无需分离纯化。

优选地，所述第二阶段包括：向第一阶段所得反应液中，加入4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)与所述叔胺2在所述惰性溶剂2中的溶液，得到索拉非尼(IV)。

优选地，三光气和3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)的投料摩尔比为0.3～2∶1，优选0.33～1∶1，更优选0.35～0.5∶1。