[发明专利]七氟醚静脉微乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，特别是涉及一种七氟醚静脉微乳剂 及其制备方法，属医药技术领域。

背景技术

七氟醚化学名为氟甲基-异丙基醚，为无色透明、有香味、无刺激性的挥发 性液体，分子量为200.05，沸点为58.6℃。七氟醚是一种较新的吸入麻醉药，1968 年由Regan合成，1971年Willin等最先报道并于1975年对其理化性质、药理作用及 毒理学进行了评价，1992年始用于日本，1995年经美国FDA批准在美国上市。由于 七氟醚的水溶性和脂溶性都不高，现在临床上作为吸入麻醉药，但是使用时需要 通过专用的麻醉机，配以吸入全身麻醉药挥发罐，不仅麻醉程序十分繁琐，且由 于挥发罐须由国外进口，价格较贵，增加了麻醉费用。此外，由于呼吸环路和肺 功能残气量的影响，存在吸入给药全身麻醉时可控性差，诱导速度慢，用量多的 缺陷，给实际应用带来了不便和不安全因素。为此人们尝试通过非吸入途径使用 挥发性麻醉药的方法来克服这些缺点，挥发性麻醉药静脉给药具有以下优点：(1) 不再依赖挥发罐，给药更方便快捷；(2)缩短起效时间、加快诱导速度；(3)由于 挥发性麻醉药静脉给药后仍是经肺排除，故仍然可以通过监测和调节呼气末麻醉 药浓度或分压来监测和调节麻醉深度。

然而，挥发性麻醉药静脉注射给药存在的最大问题就是制剂问题。直接静脉 注射纯液态的挥发性麻醉药可导致严重的组织器官损伤和并发症如静脉血栓和 静脉炎、肺毛细血管损伤、肺水肿和肺出血等，甚至导致死亡。目前，七氟醚静 脉给药的主要剂型有七氟醚脂肪乳[刘进，宁新宇等.CN1247741A，2000；Fast JP，et al.Anesthesiology，2008，109(4)：651-656；Gray Elspeth J，et al. GB2350297，2000；Gray Elspeth J，et al.EP1180014，2002；Burton Allen，et al. WO2009/094460A2，2009]和七氟醚碳氟化合物脂肪乳[王晟.CN1965815A，2007]。 脂肪乳制备过程需使用高压乳匀机，成本高，使用时脂肪乳剂除可与等渗葡萄 糖液、氨基酸注射液配伍外，不得同其他药物、营养素或电解质溶液混合， 否则脂肪乳剂稳定状态会造破坏而使凝聚脂肪进入血液，造成静脉栓塞，同时由 于脂肪乳剂中注射用油及磷脂含量较高，严重急性肝损害及严重代谢紊乱特别是 脂肪代谢紊乱脂质肾病，严重高脂血症病人禁用。

微乳作为一种新型理想的药物释放载体，是由水、油、乳化剂和助乳化 剂按适当的比例混合，液滴粒径在10nm-100nm的呈各向同性的透明液体。微乳 剂的优势在于：热力学稳定，可过滤，易于制备和保存；对药物具有增溶作用， 药物分散性好，可提高药物的生物利用；黏度低，注射时不会引起疼痛。现阶段 紫杉醇静脉微乳[阎家麒，王惠杰等.中国药学杂志，2000，35(3)：173-176]和喜树 碱微乳[Cortesi R，et al.IntJ Parm，1997，159：95-103]被证明生物利用度高， 毒副作用低。据了解目前还未发现有一种费用低，可迅速进行全身麻醉，可控性 强，无毒副作用，安全有效的静脉注射挥发性七氟醚微乳剂及其制备方法。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足之处，提供一种七氟醚静脉微乳 剂及其制备方法。本发明采用七氟醚和注射用油、乳化剂等药用辅料，应用微乳 制备技术，制备成七氟醚静脉微乳剂。本发明的七氟醚静脉微乳剂为澄清、透明 状液体，有淡蓝色乳光，具备丁达尔现象，载药量为0.01％-2.00％，平均粒径为 10nm-100nm，pH为4.5-9.5。七氟醚静脉微乳剂一方面改变给药途径提高七氟醚 生物利用度和治疗效果，另一方面静脉微乳剂具有靶向性，可降低药物毒副作用， 同时由于微乳剂的包裹使七氟醚挥发性降到最低，减轻七氟醚本身的刺激性，减 少病人注射时的疼痛，使病人容易接受，可提高病人用药的顺应性。

本发明是以如下技术方案实现的：一种七氟醚静脉微乳剂，其特征是：该微 乳剂由七氟醚和制备静脉微乳剂的药用辅料制成，所述的制备静脉微乳剂的药用 辅料各组分的重量/体积百分比(w/v)为：

七氟醚        0.01％-2.00％

注射用油      0.0％-40.0％

乳化剂        10.0％-35.0％