[发明专利]喹唑啉酮衍生物及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物，具体涉及喹唑啉酮衍生物及制备方法和应用。尤其涉及3-取代或6-苄取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物及其合成和应用。

背景技术

目前，临床上常采用的避孕方法主要有安全套、绝育手术、节育环和药物避孕等。安全套虽然应用广泛，但因影响性快感，且易造成3.6％的失败率，很大一部分男性不愿意使用。绝育手术对一对夫妇只生一个孩子后顾之忧大，节育环存在着出血、带环妊娠等问题。而药物避孕目前主要有激素类药物，该类药物会打破正常人体内代谢平衡，副作用较大。因此寻觅新的、可逆的、非激素类的、高效的、经济的避孕药物非常必要。

顶体(acrosome)是一个覆盖于精子细胞核前面的扁囊状结构。作为一种特化的溶酶体，顶体内含有很多与受精相关的酶，顶体酶(acrosin)就是其中之一。该酶属于丝氨酸超家族一员，在顶体反应中由顶体酶原(proacrosin)活化而来。它们在精星体及早期受精卵形成方面具有十分重要的作用。顶体酶既可以分散顶体基质，又能作为次级配体维持精子结合在卵子透明带(ZP)上进行顶体反应。顶体反应后，顶体酶能水解卵细胞透明带，促使精子穿过透明带与卵细胞融合，最终完成受精。因此抑制顶体酶的活性便可以阻止受精，从而避孕。顶体酶在受精过程中的关键作用及独特的细胞特异性，使其成为发展新型男性抗生育药物的靶点。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于研究设计抑制人精子顶体酶的男性避孕药。

本发明人通过同源模建的方法首次构建了人顶体酶的三维蛋白结构，又采用多拷贝同时搜寻(MCSS)方法进一步深入分析人顶体酶活性位点的空间特征、关键立场和关键功能残基的分布，确定重要的药物结合位点，在此基础上，基于人顶体酶活性位点设计合成了喹唑啉酮衍生物，具体为3-取代或6-苄取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物。

本发明提供了一种喹唑啉酮衍生物，如下列结构式I所示：

其中：

X，Y分别为C或N；

R₁为氢、C_1-8直链或支链烷基或卤代的C_1-8烷基；

R₂为氢或4-卤代芳基，但所述R₂中的卤素不为氯；或为其中R₄为烷基取代或未取代的五元或六元杂环芳基，但所述R₄不为嘧啶-2-基；R3为氢或卤素。

本发明提供的喹唑啉酮衍生物包括3-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物II和6-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物III。

本发明提供的3-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物II如下列结构式所示：

其中X为C，Y为N，R₃为卤素，R₁为单或多卤代的C_1-8烷基；或

X为N，Y为N，R₂和R₃各为氢，R₁为C_1-8直链或支链烷基；或

X为C，Y为C，R₁和R₃各为氢，R₂为其中R₄为烷基取代或未取代的五元或六元杂环芳基，但所述R₄不为嘧啶-2-基；或

X为C，Y为C，R₁和R₃各为氢，R₂为4-卤代芳基，但所述R₂中的卤素不为氯；或

X为C，Y为N，R₃为卤素，R₁为三卤代甲基；或

X为N，Y为N，R₂和R₃各为氢，R₁为C_1-8直链烷基；或

X为C，Y为C，R₁和R₃各为氢，R₂为其中R₄为：2位为C_1-8烷基取代的噁唑-4-基或噻唑-2-基，4位为C_1-8烷基取代的嘧啶-2-基；或

X为C，Y为N，R₃为氯，R₁为三氟甲基；或

X为N，Y为N，R2，R3为氢，R1为甲基；或