[发明专利]氨曲南无水晶型化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及氨曲南的新晶型化合物及其制备方法，该新晶型化合物和其药学上可接受的盐可用于抗菌用途。

背景技术

氨曲南(Aztreonam)为全合成的单环β内酰胺抗生素，化学名称为[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[2-氨基-4-噻唑基[1-羧基-1-甲基乙氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧-1氮杂环丁烷磺酸，其化学结构式如下：

氨曲南对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西托菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及流感杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌等，其对铜绿假单胞菌也具有良好的抗菌作用，对某些除铜绿假单胞菌以外的假单胞菌属和不动杆菌属的抗菌作用较差，对葡萄球菌属、链球菌属等需氧革兰阳性菌以及厌氧菌无抗菌活性。氨曲南通过与敏感需氧革兰阴性菌细胞膜上青霉素结合蛋白3(PBP3)高度亲合而抑制细胞壁的合成。与大多数β-内酰胺类抗生素不同的是它不诱导细菌产生β-内酰胺酶，同时对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定。

在欧洲专利申请EP0070024A1中，已经公开了氨曲南α和β两种晶型，其中α晶型为低熔点的水合物，β晶型为高熔点的无水合物，β晶型在粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及可操作性上均优于α晶型。

在中国专利CN1028234C中，描述了一种新的非晶态的[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[2-氨基-4-噻唑基[1-羧基-1-甲基乙氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧-1氮杂环丁烷磺酸和其药学上可接受的盐类，将这些盐类简称为非晶态的氨曲南，其通过α、β或其两种晶型混合的氨曲南与L-精氨酸用冷冻干燥的方法制备。

鉴于氨曲南的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对制剂的影响巨大，仍然需要改进形式的该化合物，特别是在提高溶出速率、可配制性以及稳定性方面。此外重要的是，能够通过一种易于转化成工业化规模的方法制备它，尤其是允许快速过滤和干燥的形式。最终，该晶形必须完全可再现，易于配置且足够稳定以便其长期贮存，而对温度、光或氧的水平没有特定的要求。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种氨曲南无水晶型化合物。

本发明的另一个目的是，提供氨曲南无水晶型化合物的制备方法及用途。

本发明的又一个目的是，提供包含上述氨曲南无水晶型化合物的药物组合物。

本发明的目的是采用以下技术方案来实现的。

一方面，本发明提供一种氨曲南无水晶型化合物，所述晶型化合物使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有在18.2°±0.2°处的最高吸收峰值和在24.0°±0.2°处的次高吸收峰值。

优选地，所述晶型化合物使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还具有在9.1°±0.2°、4.1°±0.2°、17.2°±0.2°处的特征峰。

优选地，所述所述晶型化合物使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还具有在37.7°±0.2°、25.4°±0.2°、14.6°±0.2°、23.4°±0.2°、19.6°±0.2°、15.2°±0.2°、21.5°±0.2°、33.1°±0.2°、42.5°±0.2°、20.2°±0.2°处的特征峰。

优选地，所述氨曲南无水晶型化合物，具有Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

另一方面，本发明提供一种制备上述的氨曲南无水晶型化合物的方法，所述方法包括如下步骤：1)将α晶型氨曲南、β晶型氨曲南或者二者的混合物置于无水乙腈中，于80℃下回流溶解，得到滤液；2)将步骤1)得到的滤液于25℃下搅拌冷却，析晶；3)抽滤步骤2)中得到的晶体，得到的滤饼用无水乙腈洗涤后，于60℃下干燥至恒重，即得。

本发明还提供了上述的氨曲南无水晶型化合物在制备用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染的抗菌药物中的用途；优选地，所述感染包括尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染。

又一方面，本发明提供了一种用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染的抗菌药物组合物，所述药物组合物包括上述的任一种氨曲南无水晶型化合物和药学上可接受的赋形剂

优选地，所述药物组合物为冻干粉针剂。

优选地，所述药物组合物中还包括L-精氨酸，且氨曲南无水晶型化合物与L-精氨酸的重量配比为1∶0.7至1∶0.8，优选为1∶0.75。