[发明专利]一种盐酸安妥沙星的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及喹诺酮类抗感染药物盐酸安妥沙星的制备方法。

背景技术

盐酸安妥沙星是具有以下结构式的抗菌药：

其化学名称为：(S)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐，这是一种高度有效的抗感染药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸安妥沙星的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明公开了一种制备盐酸安妥沙星的生产工艺方法，其技术方案为：(1)安妥沙星的制备：①将来源丰富的(S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(简称氨基左氧羧酸物)、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜、三乙胺按照重量比1∶1-1.5∶4-10∶0.3-0.6置于三颈瓶中，特别优选重量比为1∶1.2∶8∶0.4；②搅拌溶解后加热至回流，加热温度80-110℃，反应4-7小时，特别优选加热温度90-100℃反应5小时；③减压蒸出N-甲基哌嗪、二甲基亚砜、三乙胺，残余物按氨基左氧羧酸物与乙醇重量比1∶4.21投入乙醇，过滤，滤饼用乙醇洗涤，在60-100℃进行常压干燥或真空干燥8小时得安妥沙星粗品，该反应摩尔收率在85％左右。(2)精品盐酸安妥沙星的制备：①将上述所得的安妥沙星粗品和水按重量比1∶25-35的比例投入反应瓶中，搅拌下缓慢加入盐酸使溶液的pH值为4.0～4.5，升温至70±5℃，并保持30分钟；②过滤，滤液中缓缓滴加氨水溶液调节pH值为7.0～7.5，并保持30分钟；③过滤，按滤饼湿重3倍加水至反应瓶中，搅拌下加入滤饼，滴加盐酸调节pH至4.0～4.5，加入粗品重量1.5％的活性炭，升温至70±5℃，保持30分钟；④趁热过滤，滤液加热蒸出约2/3的水分。⑤冷却至常温析出结晶，过滤；⑥滤饼在60-100℃进行常压干燥或真空干燥8小时，得盐酸安妥沙星精品。

该步反应摩尔收率75％左右。

按照本发明提供的制备方法制备盐酸安妥沙星，具有成本低、环境影响小的优点，同时制备的盐酸安妥沙星的纯度符合盐酸安妥沙星原料质量标准的要求。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。

在三颈瓶中加入(S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(简称氨基左氧羧酸物)、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜、三乙胺50g、60g、400g、40g，搅拌溶解后加热回流反应，温度90-100℃反应5小时，减压蒸出N-甲基哌嗪、二甲基亚砜、三乙胺，残余物加入乙醇210g，过滤，滤饼用乙醇洗涤，在60-100℃进行常压干燥或真空干燥8小时得安妥沙星粗品。将上述所得的安妥沙星粗品和水按重量比1∶30的比例加入反应瓶中，搅拌下缓慢加入盐酸使溶液的pH值为4.0～4.5，升温至70±5℃，并保持30分钟过滤，滤液中缓缓滴加氨水溶液调节pH值为7.0～7.5，并保持30分钟过滤，按滤饼湿重3倍加水至反应瓶中，搅拌下加入滤饼，滴加盐酸调节pH至4.0～4.5，加入粗品重量1.5％的活性炭，升温至70±5℃，保持30分钟，趁热过滤，滤液加热蒸出约2/3的水分，冷却至常温析出结晶，过滤，滤饼在60-100℃进行常压干燥或真空干燥8小时，得盐酸安妥沙星精品。

经上述反应得到的盐酸安妥沙星的质量标准可达到国家食品药品监督管理局YBH0452009质量标准的要求。质量标准如下：

本品为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐。按干燥品计算，含C₁₈H₂₁FN₄O₄不得少于89.3％。

[性状]本品为亮黄色结晶性粉末；无臭、味苦。

本品在水、冰醋酸中溶解，在甲醇中微溶，在乙醇、乙酸乙酯中几乎不溶。

比旋度取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含20mg的溶液，依法测定(中国药典2005年版二部附录VI E)，比旋度应为-44°至-51°。

[鉴别](1)取本品，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml中含6μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)测定，在227nm，297nm的波长处有最大吸收。