[发明专利]蒽环类抗肿瘤抗生素脂肪酸复合物脂质纳米粒制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说是提供一种可以广泛应用于工业生产的蒽环类抗肿瘤抗生素脂肪酸复合物脂质纳米粒制剂及其制备方法。 

背景技术

蒽环类抗肿瘤抗生素是一类临床常用的广谱抗肿瘤药物，对机体可产生广泛的生物化学效应，具有强烈的细胞毒性作用，其作用机制主要是药物分子嵌入DNA，抑制核酸的合成。蒽环类抗肿瘤抗生素被广泛用于治疗各种癌症，如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌及多种其他实体瘤。这类抗肿瘤药物主要包括：阿霉素(Doxorubicin，ADM)、柔红霉素(Daunorubicin，DNR)、表阿霉素(Epirubicin，EPI)、吡喃阿霉素(Pirarubicin，THP-ADM)、阿克拉霉素(Aclacinomycin，ACM)等。然而，像其他细胞毒抗肿瘤药物一样，蒽环类抗肿瘤抗生素缺乏对肿瘤组织的选择性，静脉注射后，毒副作用大。除了造成骨髓抑制，胃肠道毒性及脱发外，还可引起严重的心脏毒性，一般表现为各种心率失常，累积量大时可发生不可逆的心肌损伤乃至充血性心力衰竭。这些毒副作用使蒽环类抗肿瘤抗生素的临床应用受到了很大限制。 

为减轻蒽环类抗肿瘤抗生素的毒副作用，药学工作者进行了不懈的努力，包括调整给药方案，研制类似物及剂型改进等，其中最为成功的是脂质体制剂的研制成功。 

蒽环类抗肿瘤抗生素的脂质体制剂可减少药物在心脏的蓄积，增加药物在肿瘤组织的分布，从而减轻剂量依赖的急性毒性，并获准用于治疗临床上的各种类型的癌症，且取得了较好的治疗效果。已上市的蒽环类抗肿瘤抗生素脂质体产品有阿霉素脂质体、柔红霉素脂质体。 

美国NeXstar制药公司研发的柔红霉素脂质体Dauno 于1996年得到FDA的批准在美国上市。最早上市的阿霉素脂质体是美国Sequus公司开发的 (多喜)”，主要用于治疗复发性卵巢癌和人体免疫缺乏病(HIV)引起的难以医治的卡巴氏肉瘤。除多喜外，阿尔扎/先灵葆雅公司开发的PEG修饰的阿霉素脂质体 (楷莱)于2003年被批准上市。此外，Elan公司也已经上市了阿霉素柠檬酸盐脂质体注射液 主要用于治疗乳腺癌。 

虽然脂质体作为抗肿瘤药物的传递系统的优势是明显的，已经有一些成功的商品化制剂。但是，脂质体制剂本身的一些缺点限制了其发展。 

一、脂质体的稳定性不够好，储存和使用条件较为苛刻。如阿尔扎/先灵葆雅公司开发的阿霉素长循环脂质体 必须在2-8℃条件下保存，使用时除5％葡萄糖注射液外的其他稀释剂或任何抑菌剂都可能使本品产生沉淀。 

二、脂质体的制备过程复杂，工业生产成本相对偏高，致使其价格也十分昂贵，例如： 的价格高达1200美元/支，很多患者无法承担如此昂贵的医药费用，这极大地限制了脂质体制剂的临床使用。 

因此，近年来，制备方法简单、稳定性好的脂质纳米粒(Lipid nanoparticles，LN)越来越受到药物制剂研究者的重视。脂质纳米粒系指以天然或合成类脂如三酰甘油等为载体材料，将药物包裹或内嵌于类脂核中，制成粒径约为50～1000nm的胶粒给药系统。LN的最大特点一是采用生理相容性好、毒性低的类脂材料为载体，降低了其对人体的毒副作用；二是可采用已有成熟工艺的高压均质法进行工业化生产。同时，类脂基质又使它具有聚合物纳米粒的优点，如可以控制药物的释放、避免药物的降解，稳定性好以及良好的靶向性等。此外，LN的水分散系统可以进行高压蒸汽灭菌，具有长期的物理化学稳定性，也可通过冻干或喷雾干燥法制成固体粉末，然后加工成片剂、胶囊剂、丸剂等剂型，以改善患者的顺应性。但脂质纳米粒主要适合于载亲脂性药物，亦可先将亲水性药物通过酯化等方法制成脂溶性较强的前体药物后，再制备LN。以脂质纳米粒作为药物载体，需要药物有较好的脂溶性，这样药物才能被包裹在纳米粒中同时具有较高的载药量和包封率。 

由于蒽环类抗肿瘤抗生素的脂溶性通常较小，难以溶解在类脂材料中，限制了该类药物脂质纳米粒的研究开发。该类药物脂质纳米粒的文献报道较少，且其载药量不高。如专利CN101129335报道的阿霉素纳米脂质载体，其载药量为1-5％，包封率为67.1％。 

一般而言，要将药物包裹在脂质纳米粒中，就需要提高药物的脂溶性，目前可以采用的提高药物脂溶性方法有： 

一、通过酯化等化学合成的方法将药物制成脂溶性较强的前体药物。这种方法的缺陷是有可能影响药物的药理活性且制备方法复杂。