[发明专利]含氟的噻氯匹啶类似物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类含氟的噻氯匹啶类似物及其制备方法、含有这些类似物的药物组合物和作为抗血栓药物的用途。

背景技术

心脑血管疾病目前已成为危害人类健康的主要疾病，血栓形成是此类疾病及动脉粥样硬化相关疾病的主要并发症和致死因素，研究和开发该类药物颇具前景。

噻氯匹啶是第一个ADP受体拮抗剂，化学结构上属于噻吩并吡啶。国外首先由法国Sanofi公司于1978年上市，1989年开始进入我国市场，其在心、脑和周围血管及微血管疾病的治疗中被证明是一种有效的抗血栓形成药物，在临床上得到广泛应用。

噻氯匹啶

但噻氯匹啶抗血小板聚集的活性低，服用剂量大。

同时，引起的不良反应较多，血液系统包括：应用噻氯匹啶出现的最严重、最频繁的副作用是在血液学方面，血细胞减少症、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血均见报道。噻氯匹啶能降低血小板的聚集能力延长出血时间，可出现瘀血、鼻出血、月经过多、胃肠出血等。胃肠道反应：胃肠道并发症是最常见的副反应，有恶心、呕吐和腹泻。还可导致各种皮肤过敏反应如全身皮疹、荨麻疹、斑丘疹、皮疹结节性红斑。此外有肝毒性，引起肝损伤，甚至致死。

氟是电负性最强的原子，当有机物中引入氟原子或含氟基团后，氟原子强烈的电负性增强了氟与碳的亲和作用，从而明显地改变了含氟有机化合物的电效应和模拟效应(Mimic effect)，影响了化合物内部结构的酸碱性。当氟原子取代了化合物中的氢原子，其类脂化台物在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物体内的吸收和传递速度，使生理作用发生变化。

在医药品等生理活性物质的某一关键位置上导入氟原子或三氟甲基，其效果明显提高，而且副作用被抑制。迄今已开发的含氟生理活性物质的数目非常多，目前围内外含氟药物达到数百种，有许多药物已经成为治疗某些疾病的主要品种，一些产品年销售额已经超过10亿美元，在药界有着举足轻重的位置，如氟喹诺酮类抗菌素，由于氟的引入，使其抗菌谱广，活性不仅远胜已有同类品种，而且优于目前常用的其它类型的抗感染药物，是近20年来抗菌素类药物研究热点之一。此外，还有5-氟尿嘧啶类抗肿瘤药物、含氟非甾体抗炎药等等。

发明内容

本发明的第一个目的是提供具有抗血栓活性的含氟的噻氯匹啶类似物或其药学上可接受的盐。

本发明的第二个目的是提供上述具有抗血栓活性的含氟的噻氯匹啶类似物或其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明的第三个目的是提供含氟的噻氯匹啶类似物或其药学上可接受的盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明第四个目的是提供含氟的噻氯匹啶类似物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗血栓性疾病的药物中的应用。

经初步药理试验可知，本发明化合物在抗血栓活性方面较噻氯匹啶具有较大的优越性，其他相关研究正在进行之中。

本发明提供一种具有如下结构式(I)的含氟的噻氯匹啶类似物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁：C₁-C₄直链或支链烷基；

R₂：卤素、三氟甲基；

R₃：氢、氟；

n：0，1-4的整数。

所述的直链或支链烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基。优选甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基。

所述的卤素是氟、氯、溴。优选氟、氯。

具有结构式(I)的含氟的噻氯匹啶类似物中，具有代表性的化合物的结构如下。

结构式(I)的含氟的噻氯匹啶类似物药学上可接受的盐，为含氟的噻氯匹啶类似物与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、马来酸，苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸形成的盐。

结构式(I)的含氟的噻氯匹啶类似物的制备方法：

在有机碱存在下，化合物(1)与化合物(2)在非质子溶剂中反应生成化合物(3)；再与化合物(4)在非质子溶剂中反应生成式(I)化合物。

在上述反应中，R₁，R₂，R₃，n的定义同权利要求1，X为氯或溴。