[发明专利]L-赤型生物喋呤的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及L-赤型生物喋呤的制备方法，作为临床使用的非典型高苯丙氨酸血症 的治疗药物(R)-2-氨基-6-[(1R，2S)-1，2-二羟基丙基]-5，6，7，8-四氢-4(3H) -喋啶酮盐酸盐(通用名：盐酸沙丙喋呤(Sapropterin hydrochloride))的制备中间体 L-赤型生物喋呤的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

化学式I表示L-赤型生物喋呤是自然界广泛存在的喋啶类的一种。

化学式II表示(R)-2-氨基-6-[(1R，2S)-1，2-二羟基丙基]-5，6，7，8-四氢 -4(3H)-喋啶酮(BH4)是生物体内羟基化反应和加氧酶中必须的辅酶，是一氧化 氮合成酶(NOS)的最重要的辅酶；盐酸沙丙喋呤是被不少国家批准使用的药物， 用来治疗非典型高苯丙氨酸血症的唯一有效的治疗药物。

已经报道的制备(R)-2-氨基-6-[(1R，2S)-1，2-二羟基丙基]-5，6，7，8-四氢 -4(3H)-喋啶酮(BH₄)的方法是由L-赤型生物喋呤氢化还原得到的，因此，已经 报道了许多制备L-赤型生物喋呤的方法。都是经由5-脱氧-L-阿拉伯糖与三氨基尿嘧 啶缩合制备的。

比如，Andrews等人(J.Chem.Soc.1969，928)报道了5-脱氧-L-阿拉伯糖与2- 氨基-4-氯-3-硝基-6-羟基嘧啶的缩合制备法。Welustock J.(US3505329)Taylor E.C.(J. Am.Chem.Soc.1979，98，2301)报道的方法以L-鼠李糖为原料，与乙硫醇反应生成相 应的缩硫醛，再把缩硫醛氧化为砜，在与碱作用脱除一个碳得到关键原料5-脱氧-L- 阿拉伯糖。5-脱氧-L-阿拉伯糖再与三氨基尿嘧啶缩合，即2，4，5-三氨基-6-羟基嘧 啶反应生成生物喋呤。后来这一方法被多次改进和完善，为唯一的工业化制备方法， 见式(1)。但是，使用的乙硫醇具有令人难以忍受的恶臭，必须使用除臭装置，其 沸点低也给生产带来不变。另外此法在制备5-脱氧-L-阿拉伯糖过程中生产周期较长。

发明内容

本发明的目的是为了解决已有技术在制备L-赤型生物喋呤过程中臭味大、反应 周期长的问题，提出L-赤型生物喋呤的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

本发明的L-赤型生物喋呤的制备方法，其中L-赤型生物喋呤的的结构式如式I 所示，其具体制备步骤如下：

1)将L-(+)-阿拉伯糖1溶于浓盐酸，搅拌，再加入烷基硫醇，搅拌，发生缩醛 反应，反应时间为10～48小时；将产物用乙酸乙酯萃取，将萃取液用干燥剂干燥， 干燥后过滤除去干燥剂，得到滤液；

所述的烷基硫醇的碳原子数大于等于9；L-(+)-阿拉伯糖1与烷基硫醇物质的量 之比为1∶2～10；L-(+)-阿拉伯糖1与浓盐酸的比例关系为1g∶1～10mL；

2)将步骤1)得到的滤液冷却至0℃，然后再加入磺酰氯，搅拌，反应时间为 5～50小时；反应完成后用碱性水溶液洗涤数次，分层，有机相用硫酸镁干燥，过滤， 然后除去溶剂，得到产物3；

所述的在加入磺酰氯之前还可以加入碱性物质，磺酰氯与步骤1)中加入的L-(+)- 阿拉伯糖1的质量比为1∶1～10；碱性物质为三乙胺、碳酸氢盐、碳酸盐或氢氧化物； 磺酰氯为对甲基苯磺酰氯、甲基磺酰氯或三氟甲基磺酰氯；碱性水溶液为碳酸氢盐 水溶液、碳酸盐水溶液或氢氧化物水溶液；

3)将步骤2)得到的产物3还原脱除磺酸酯基，得到化合物4；

所述的还原所用的还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾；

4)将步骤3)得到的化合物4脱除缩硫醛保护基团，得到化合物5，化合物5 为5-脱氧阿拉伯糖；

5)将步骤4)得到的化合物5与肼反应，反应得到腙类化合物6；

所述的化合物5与肼的物质的量的比为1∶1～10；

6)将步骤5)得到的腙类化合物6与酸酐或酰氯反应，转化为相应的酯类化合 物7；

所述的腙类化合物6与酸酐或酰氯的物质的量之比为1∶3～10；