[发明专利]盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂及其制备方法，属于药物技术领域。

背景技术

糖尿病是一种由多病因引起的原发的碳水化合物代谢紊乱，具有异质性的综合症。通常存在绝对的或相对的胰岛素缺乏或/和胰岛素抵抗。所有病因最终导致高血糖为这一综合症的基本特点。糖尿病分为I型糖尿病和II型糖尿病。胰岛素信赖型糖尿病人(IDDM，I型)的患病率在世界各国为0.07～3.4/1000。非胰岛素信赖型糖尿病患者(IDDM，II型)的患病率在发达国家为2～4％，占糖尿病患者总人数的90％以上，在40岁以上的人群中约为5～10％。2000年全球II型糖尿病患病数为1.5亿。

糖尿病会引起多种致命性的并发症。比如对于20～74岁的新失明患者来说，糖尿病是其最主要的原因。它每年导致12,000～24,000人失明。糖尿病还是致命性肾脏疾患的最主要原因，约占所以新发病例的40％。在糖尿病患者中，约有60～70％的人都有轻度或严重的神经损害。这种损害还会导致肢体下端截除。糖尿病患者发生心脏病的危险性是其他人的2～4倍。在所有死于糖尿病的患者中，有75％同时患有心脏病。与此相似，糖尿病患者发生中风的危险性也是其他人群的2～4倍。45岁以上的人具有罹患糖尿病的危险性，而且随着年龄的上升，这种危险性也不断增加，在全美65～74岁的人群中，有18％以上的人患有糖尿病。与一般人群相比，非洲裔美国人中患有糖尿病的人的比例要高出1.7倍，而西班牙裔美国人中的发生率则是一般人群的2倍。

老龄化社会的形成，不健康的饮食习惯，更加紧张的生活，越来越多的久坐少动的生活模式......这些危险因素均导致了糖尿病的发病率迅猛增长，肆虐全球。无论在发达国家还是发展中国家，糖尿病的发病率都在增加。据世界卫生组织公布的资料，1985年全世界有3000万糖尿病患者，到1997年已增至1.3亿人，据文献报道，至1999年已增至1.43亿人。据国际权威糖尿病流行病学专家预测，到2010年全球糖尿病人数将达2.4亿，2025年会增至3亿人。

复方盐酸吡格列酮格列美脲片是由武田制药开发，继葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)开发的马来酸罗格列酮+格列美脲复方制剂后第二个被美国FDA批准用于治疗2型糖尿病的由噻唑烷二酮类药物和磺酰脲类药物组成的复方制剂。本品中吡格列酮是继罗格列酮之后上市较晚的噻烷二酮类药物，一种胰岛素增敏剂，在肝脏中可降低胰岛素周围的阻力，加强胰岛素的利用，激发抗糖尿病作用。临床研究表明，吡格列酮具有安全性好、药物作用强，作用时间长的特点，每日服用一次即可。本品中格列美脲是20世纪开发的继第二代磺酰脲类药物之后的新一代药物，口服后吸收迅速而完全，2-3小时血浓度达峰，作用时间持久，每天服用1-2次即可。2006年9月份FDA正式批准日本武田制药复方盐酸吡格列酮格列美脲片的上市申请，国内临床上也普遍将该两种药物合用，并已有企业进行该复方制剂的临床试验。

但是，目前的格列美脲与盐酸吡格列酮组成的复方制剂存在如下问题：(1)即格列美脲的溶出度不够理想，也就是说，溶出度低于单方格列美脲片；(2)稳定性差，有效期内有关物质(主要是格列美脲杂质)容易超标。日本武田制药申请的专利(WO2005041962)中描述该产品采用了双层压片工艺，并通过配方中加入吐温80和喷酒制粒工艺来解决格列美脲溶出度差的问题，但由于格列美脲对热较敏感，高温状态下易分解，上述制粒和干燥过程会对格列美脲的稳定性产生较大影响，且该方法制备工艺过程复杂、周期过长、收率低、产业化难度大。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂及制备方法，产品含水量低，稳定性好，溶解性好；制备方法工艺简单，易于操作，更适合工业化生产。

本发明所述的盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂，其特征在于含有十二烷基硫酸钠、吸湿性差的辅料，其中：

盐酸吡格列酮可为含水物或无水物；

格列美脲与盐酸吡格列酮的重量比为1～4∶33；

十二烷基硫酸钠的重量含量为0.1～5％，最佳0.5～2％，吸湿性差的辅料的重量含量为20～95％。

吸湿性差的辅料为甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、无水磷酸钙、磷酸氢钙和碳酸钙中的一种或两种或多种任意比例的混合，辅料重量含量为40～90％。