[发明专利]一种欧前胡素衍生物的合成方法

权利要求书

1.一种如式(I)所示的欧前胡素衍生物的合成方法，其中，R为小于8 个碳原子的碳链，其特征在于该方法包含如下步骤：

(1)成环反应：将如式(II)的香豆素衍生物在氢氧化钠和异丙醇存在的 条件下闭环得到结构式如(III)的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物；

(2)脱烷基化反应：将步骤(1)制得的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物母 体上的侧链丙酮基采用Lewis酸脱去，得到4，6-二甲基花椒毒酚(IV)；

(3)Williamson成醚反应：对于4，6-二甲基花椒毒酚采用Williamson合成 法合成得到侧链为8个碳原子以下的烃基的欧前胡素衍生物(I)；

2.根据权利要求1所述的欧前胡素衍生物的合成方法，其特征在于步骤(1) 所述的成环反应具体为：

将香豆素衍生物(II)10～50mmol加入到1.0M氢氧化钠和异丙醇的混和 液中，在氮气保护下回流1～40小时；反应混合液冷却后用0.5～10M盐酸酸化， 沉淀物经过滤和水洗后，柱层析分离得结构式如式(III)的侧链为丙酮基的欧前 胡素衍生物。

3.根据权利要求2所述的欧前胡素衍生物的合成方法，其特征在于：所述 氢氧化钠和异丙醇的体积比为1∶10～10∶1。

4.根据权利要求2所述的欧前胡素衍生物的合成方法，其特征在于：所述 柱层析分离是以体积比为1∶1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱液，以硅胶为固定相。

5.根据权利要求1所述的欧前胡素衍生物的合成方法，其特征在于步骤(2) 所述的脱烷基化反应具体为：

将步骤(1)得到的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物(III)5～50mmol溶于 20～70℃的苯中，滴加到含有10～100mmol Lewis酸的无水乙醚溶液中，搅拌均 匀后，减压除去溶剂，然后在真空下将固体混合物加热至130～170℃，维持真 空加热1～5小时。反应结束后恢复常温常压，将反应瓶中的固体小心捣成粉末 状，冰水浴冷却下滴加稀盐酸溶液，直至体系的pH值为0.5～6；静置后抽滤， 用冷水洗涤滤饼，用甲醇重结晶得土黄色粉末状固体4，6-二甲基花椒毒酚(IV)。

6.根据权利要求1所述的欧前胡素衍生物的合成方法，其特征在于步骤(3) 所述的Williamson成醚反应具体为：

将步骤(2)得到的4，6-二甲基花椒毒酚(IV)0.5～10mmol和无水碳酸钾 1～10mmol加入到5～50mL丙酮中，搅拌下加入1～10mmol的小于8个碳原子 碳链的卤代烃，滴完后将反应混合物搅拌回流5～10小时；反应结束后除去溶剂 丙酮，冰水浴冷却下加稀盐酸酸化至pH为0.5～6，分解除去碳酸钾，萃取分液， 合并有机相，干燥，干燥后除去溶剂，残余物用柱层析分离得侧链为8个碳原子 以下的烃基的欧前胡素衍生物(I)。

7.根据权利要求6所述的欧前胡素衍生物的合成方法，其特征在于：所述 卤代烃为烯丙基溴或碘甲烷。

8.根据权利要求6所述的欧前胡素衍生物的合成方法，其特征在于：所述 柱层析分离是以体积比为1∶1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱液，以硅胶为固定相。

9.根据权利要求6所述的欧前胡素衍生物的合成方法，其特征在于：所述 萃取分液是分别用30mL氯仿分三次萃取分液；所述干燥为用无水硫酸钠干燥。

10.根据权利要求1～9中任一权利要求所述的欧前胡素衍生物的合成方法， 其特征在于：所述香豆素衍生物(II)是以焦性没食子酸为原料，通过Pechmann  反应和Williamson成醚反应制得。