[发明专利]一种欧前胡素衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种欧前胡素衍生物的合成方法。

背景技术

欧前胡素(Imperatorin)属于线型呋喃香豆素类天然化合物，它具有多种生理 活性，例如：抗癌活性、消炎作用、抗肝炎作用、抗骨质疏松作用等。因此，设 计和合成欧前胡素衍生物，进一步研究它们的生理活性，具有重要的理论意义和 应用价值。

已有的欧前胡素衍生物的合成方法，因起始原料的不同而合成路线各异，但 大多数合成法均有官能团的保护和去保护等步骤，因而合成路线较长、总产率较 低，合成成本较高。Riveiro M.E.，Moglioni，A.；M.；Vazquez，R.；Gomez，N.； Facorro，G.；Piehl，L.；De Celis，E.R.；Shayo，C.；S.；Davio，C.Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008，16(5)，2665公开了该Pechmann反应，以焦性没食子酸 为原料，合成7，8-二羟基-4-甲基香豆素；Prashant，A.；Krupadanam，G.David；Gil， R.R.；Lin，L.-J.；Cordell，G.A.Synthetic Communications 1996，26(24)，4655公开了 该Williamson成醚反应，进一步以7，8-二羟基-4-甲基香豆素为原料，合成结构 式如式(II)的香豆素衍生物。

发明内容

发明目的：本发明的针对现有技术的不足，提供一种方法简单、合成路线短、 总产率高的欧前胡素衍生物的合成方法。

技术方案：本发明所述的一种如式(I)所示的欧前胡素衍生物的合成方法， 其中，R为小于8个碳原子的碳链，该方法包含如下步骤：

(1)成环反应：将如式(II)的香豆素衍生物在氢氧化钠和异丙醇存在的 条件下闭环得到结构式如(III)的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物；

(2)脱烷基化反应：将步骤(1)制得的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物母 体上的侧链丙酮基采用Lewis酸脱去，得到4，6-二甲基花椒毒酚；

(3)Williamson成醚反应：对于4，6-二甲基花椒毒酚采用Williamson合成 法合成得到侧链为8个碳原子以下的烃基的欧前胡素衍生物(I)。

本发明如式(I)所示的欧前胡素衍生物的合成方法具体为，从焦性没食子 酸出发，依次经过如下步骤：

A、Pechmann反应，以焦性没食子酸为原料，合成7，8-二羟基-4-甲基香豆 素；

B、Williamson成醚反应，以7，8-二羟基-4-甲基香豆素为原料，合成结构式 如式(II)的香豆素衍生物；

C、将步骤(B)制得的香豆素衍生物(II)10～50mmol加入到1.0M氢 氧化钠和异丙醇的混和液中，在氮气保护下回流1～40小时；反应混合液冷却后 用0.5～10M盐酸酸化，沉淀物经过滤和水洗后，柱层析分离得结构式如式(III) 的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物；其中，所述氢氧化钠和异丙醇的体积比为1∶ 10～10∶1；所述柱层析分离是以体积比为1∶1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱液， 以硅胶为固定相；

D、将步骤(C)得到的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物(III)5～50mmol 溶于20～70℃的苯中，滴加到含有10～100mmol Lewis酸的无水乙醚溶液中， 搅拌均匀后，减压除去溶剂，然后在真空下将固体混合物加热至130～170℃， 维持真空加热1～5小时。反应结束后恢复常温常压，将反应瓶中的固体小心捣 成粉末状，冰水浴冷却下滴加稀盐酸溶液，直至体系的pH值为0.5～6；静置后 抽滤，用冷水洗涤滤饼，用甲醇重结晶得土黄色粉末状固体4，6-二甲基花椒毒酚 (IV)；