[发明专利]复合载药微球、盐酸米诺环素纳米缓释复合载药微球体系及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型复合载药微球、盐酸米诺环素纳米缓释复合载药微球体系及其制备方法，属于药物技术领域。

背景技术

羧甲基壳聚糖是一种水溶性的壳聚糖衍生物，其分子中含有带负电荷的羧基和带正电荷的氨基，是一种两性聚合物；壳聚糖季铵盐由于具有优良的粘膜渗透性、高的Zeta电位及可作为基因载体而备受研究者的青睐，而使用二甲基十八烷基环氧丙基氯化铵对羧甲基壳聚糖进行季铵化处理制备羧甲基壳聚糖季铵盐，将赋予壳聚糖季铵盐更佳的抑菌性能。同时，在羧甲基壳聚糖上引入长链烷基季铵盐可使水溶性壳聚糖具有更好的亲脂性，从而扩大羧甲基壳聚糖的使用范围。O-羧甲基壳聚糖十八烷基季铵盐(OQCMC)在水溶液和有机溶剂中均具有很好的溶解性，水溶液具有很低的表面张力，因此OQCMC是一种优良的乳化剂；OQCMC分子含有-NH2和-COO-等多官能团，因此又赋予其较高的反应活性，容易进行表面改性。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是由乳酸和羟基乙酸无规聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。由于它们具有安全可靠、良好的生物相容性和可控的生物降解性能等多种特性，因此已在药物控制释放和手术吻合修复方面显示了重要和广阔的应用前景。

PLGA作为控释微球药物载体的优势：

1)无毒无公害，在生物体内可以被降解，对生物体不会造成伤害；

2)降解周期长，延长药物体内循环时间，增加药物的缓释效果；

3)提高给药的生物利用度；

4)良好的生物相容性，最终分解为二氧化碳和水；

5)降低药物毒性和刺激性。

但是PLGA作为药物载体，存在一定的缺陷：

1)亲水性较差；

2)PLGA端链含有羧基，带有负电性，因而增加了载体本身的细胞毒性。

以传统的卵磷脂、胆固醇(Chol)制备的常规脂质体，包覆在PLGA载药微球的外表面，形成复合载药体系，在一定程度上中和了PLGA的负电性，增加了其亲水性，但同时带来了粒径显著增大，载药率下降的缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好的缓控释功能，包封率高，稳定性好，粒径小，毒副作用小，亲水性好的复合载药微球及制备方法。

本发明的另一个目的在提供盐酸米诺环素的复合载药微球及制备方法。

一种复合载药微球，是在聚乳酸-羟基乙酸聚合物微球外面包覆了一种由聚乙二醇修饰的0-羧甲基壳聚糖十八烷基季铵盐(PEG-OQCMC)、OQCMC和Chol制备而成的阳离子高分子脂质体，形成一种核壳结构，表面Zeta电位为正。从透射图片上分析，发现其粒径均匀，分散性好，很少有熔合，团聚的现象，如附图1所示。

复合载药微球的制备方法，步骤如下：

1)将PEG-OQCMC，OQCMC和Chol溶于二氯甲烷中，将该混合物置于茄形瓶中，在32～40℃于旋转蒸发仪上以45～55r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护，当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后，继续旋蒸30～50min，从而制的阳离子高分子脂质体；

2)将PLGA微球分散在蒸馏水中，取下步骤1中的茄形瓶，加入上述的PLGA微球和蒸馏水，然后继续在32～40℃下以45～55r/min的速度在旋转仪上旋转，将脂质膜均匀水化，当脂质体膜均匀的分散在溶液中，即可停止旋转，既得复合载药微球；

其中：原料的质量份数配比如下：

PEG-OQCMC∶OQCMC＝1～2∶2～1；

PEG-OQCMC与OQCMC总份数∶Chol＝2～4∶1；

制备的阳离子高分子脂质体∶PLGA微球＝1～2∶1。

本发明的复合载药微球，可以应用到许多载药体系，采用本发明体系，研究制备了包载盐酸米诺环素复合载药微球体系，但并不限定为一种药物，像米托蒽醌，长春新碱，阿霉素，紫杉醇等抗肿瘤药物等都可以采用本发明的复合载药微球体系作为载体，实现对机体的治疗。

一种盐酸米诺环素复合载药微球，是在聚乳酸-羟基乙酸聚合物微球内部包埋了盐酸米诺环素，外面包覆了一种由PEG-OQCMC，OQCMC和Chol制成的阳离子高分子脂质体，形成一种核壳结构。

盐酸米诺环素复合载药微球制备方法，步骤如下：

1)将聚乳酸-羟基乙酸嵌段聚合物(PLA-b-PGA 50/50)置于烧瓶中，加入蒸馏水，用超声波细胞粉碎机进行超声，向烧瓶中加入盐酸米诺环素的甲醇溶液，继续超声，当烧瓶内液体均匀后停止；