[发明专利]一种13C标记甘氨胆酸的合成方法有效

专利信息
申请号: 201010155182.1 申请日: 2010-04-22
公开(公告)号: CN101817860A 公开(公告)日: 2010-09-01
发明(设计)人: 徐仲杰;卢伟京;徐静安;李孝武;卢浩;李帅;侯秀红;李美华;石洵予 申请(专利权)人: 上海化工研究院
主分类号: C07J41/00 分类号: C07J41/00
代理公司: 上海科盛知识产权代理有限公司 31225 代理人: 林君如
地址: 200062 *** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 一种 sup 13 标记 胆酸 合成 方法
【说明书】:

技术领域

发明涉及一种甘氨胆酸的合成方法,尤其是涉及一种13C标记甘氨胆酸 的合成方法。

背景技术

13C标记甘氨胆酸是一种医学诊断试剂,可用于胆酸的肝肠循环,肠道细 菌的过度生长,细菌代谢活性评估等(J.S.苏霍多尔斯基,C.G.鲁阿乌科斯,J. M.斯坦纳等,评估细菌在犬小肠代谢活动的13C-甘氨胆酸验血测试进展,加 拿大兽医研究杂志(Canadian J.Veterinary Research),2005,69:313-317;N.M. 所罗门,D.A.舍勒,J.B.瓦贡菲尔德等,稳定同位素13C标记甘氨胆酸呼气实 验在诊断小肠细菌过度生长和回肠功能障碍中的应用,医学临床实验杂志(J. Lab.Clin.Med.)1977,90:431-439;C.E.金和P.P.托斯克,呼吸实验在诊 断小肠细菌过度生长中的应用,临床实验科学综述(Crit.Rev.Clin.Lab.Sci.), 1984,21:269-281)。

文献报道的13C标记甘氨胆酸的合成方法,使用2-乙氧基-1-乙氧碳酰基 -1,2-二氢喹啉(EEDQ)为缩合剂,13C标记甘氨酸乙酯与胆酸反应,合成13C 标记甘氨胆酸乙酯,13C标记甘氨胆酸乙酯水解得到13C标记甘氨胆酸(寇-伊 Tserng,D.L.Hachey和彼得,D.克雷恩,甘氨酸与胆酸缩合的合成改进,脂 类研究杂志(Journal of Lipid Research),1977,18:404-407)。该方法存在2 个问题,一是EEDQ缩合试剂的选择性不够高,胆酸上的羧基可以和甘氨酸乙 酯上的氨基反应,也可以和另一个胆酸分子上的羟基反应(注:胆酸分子有3 个羟基),生成副产物二缩胆酸或多缩胆酸;二是甘氨胆酸乙酯水解的选择性 水解不容易控制,会发生酰胺基处的水解,生成胆酸和甘氨酸乙酯或甘氨酸。

一种合成13C标记甘氨胆酸方法,具体步骤是原料13C标记甘氨酸苄酯盐 酸盐按文献方法合成(李在国,汪清民,黄君珉;有机中间体制备,p65), 13C标记甘氨酸苄酯盐酸盐和胆酸溶于极性溶剂中(如四氢呋喃),加入缩合 试剂(二氰代磷酸二乙酯),搅拌,反应温度为-20~150℃,控制在0~50℃为 好;反应时间在0.1~120小时,1~48小时为好。反应结束后,产物上硅胶柱分 离提纯,得到13C标记甘氨胆酸苄酯;13C标记甘氨胆酸苄酯的氢解按文献方法 进行,13C标记甘氨胆酸苄酯溶于极性溶剂中(如甲醇),加入Pd/C催化剂和 甲酸,搅拌,室温反应2~6小时,分离提纯,得到13C标记甘氨胆酸(Haruhiko Yagi,Dhiren R.Thakker,Roland E.Lehr,Donald M.Jerina,Removal of Benzyl-type Protecting Groups from Peptides by Catalytic Transfer Hydrogenation with Formic Acid J.Org Chem,Vol.44,No.19,1979八木晴彦,迪伦·河,罗兰· 莱尔,唐纳德M.耶里娜用甲酸催化加氢去除肽的苄基保护有机化学Vol.44, No.19,1979)。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种产率较 高、丰度及纯度较好的13C标记甘氨胆酸的合成方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:

一种13C标记甘氨胆酸的合成方法,其特征在于,该方法包括以下步骤: 在氮气保护下,将13C标记的甘氨酸苄酯盐酸盐和胆酸按摩尔比为1∶(0.1-10) 混合溶于极性溶剂,再加入缩合试剂,控制反应温度为-20~150℃,反应时间 为0.1~120h,然后经硅胶柱分离提纯即得到产品。

所述的13C标记的甘氨酸苄酯盐酸盐和胆酸的摩尔比优选1∶(0.5-5)。

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