[发明专利]4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物及其合成方法和应用

权利要求书

1.式(III)所示的化合物或其盐：

2.按照权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于：所述的盐包括盐酸盐或磷酸盐。

3.一种合成权利要求1所述式(III)化合物或其盐的方法，包括：

(1)、将4′-去甲基表鬼臼毒素C环4位的羟基活化；

(2)、通过亲核加成反应，将川芎嗪、盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪引入到4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位，即得。

4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的4′-去甲表鬼臼毒素C环4位的羟基活化包括以下步骤：将4′-去甲基表鬼臼毒素溶于二氯甲烷中，再加入三乙胺和对甲基苯磺酰氯，搅拌进行反应，即得。

5.按照权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的搅拌转速为50-800转/分钟，所述的反应温度为-20-50℃，所述的反应时间为1-8小时；优选的，所述的搅拌转速为600转/分钟，所述的反应温度为20-50℃，所述的反应时间为1小时。

6.按照权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的亲核加成反应包括：(1)将步骤(1)中所得到的4′-去甲基表鬼臼毒素C环4位活化产物和川芎嗪、盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪溶解在乙腈中，搅拌进行亲核加成反应；(2)将反应液减压浓缩至干燥，并以乙酸乙酯析出沉淀，即得。

7.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：按摩尔比计，4′-去甲表鬼臼毒素C环4位活化产物和盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪的比例为1∶2；所述的搅拌转速为50-1000转/分钟，所述的反应温度为-20-130℃，所述的反应时间为1-72小时；优选的，所述搅拌转速为600转/分钟，所述的反应温度为80℃，所述的反应时间为8小时。

8.按照权利要求3所述的方法，其特征在于，还包括：

(1)、将所得到的粗产物通过乙酸乙酯溶剂或极性相似溶剂反复冲洗、收集不溶物，真空干燥，得到待分离纯化样品；

(2)、待分离纯化样品依次使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离，即得。

9.按照权利要求8所述的方法，其特征在于：

所述的硅胶柱层析的分离方法包括：(1)硅胶柱层析为正相硅胶柱层析或反相硅胶柱层析，正相硅胶以低极性有机溶剂拌匀后装柱，以洗脱剂平衡，所述的洗脱剂优选是体积比为40∶1的氯仿和丙酮组成；反相硅胶以甲醇拌匀后装柱，以洗脱剂平衡，所述的洗脱剂优选是体积比为60∶1的甲醇和水组成；(2)将待分离纯化的样品以洗脱液溶解，进行上样吸附，然后用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，将样品挥干并重结晶；

所述的凝胶柱层析分离方法包括：(1)凝胶以甲醇浸泡；将处理好的凝胶装柱，以甲醇平衡；(2)将经硅胶柱层析初步分离后的样品溶于甲醇中，进行上样吸附，然后用甲醇洗脱，收集洗脱液，将样品中溶剂挥干并重结晶。

10.权利要求1或2所述化合物或其盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

11.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于：包括有效量的权利要求1或2所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。