[发明专利]一种二环吡啶酮衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及合成二环吡啶酮衍生物的一种方法。以易制备、具有结构多样性和多反应中心的5，5-二烷硫基-2，4-戊二烯酸酯为原料与双亲核试剂有机二伯胺进行取代/缩合反应，得到二环吡啶酮衍生物。与已报道的二环吡啶酮衍生物的合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、合成反应条件温和效率高。

背景技术

二环吡啶酮衍生物是一类重要的具有潜在生物活性的N-杂环化合物，它们作为潜在的止痛和消炎药物已经受到人们的广泛关注。2003年Bayer公司专利(WO2003053967A1)和2005年的Amgen公司专利(WO2005/070932A2)报道通过TNF-α，IL-1β，IL-6和/或IL-8的调控，二环吡啶酮衍生物对多种疾病有预防和治疗作用。迄今为止，已知有四种制备二环吡啶酮衍生物的方法：1)烯酮缩胺的分子内环缩合(Tetrahedron 2002，58，1309；专利EP296453)；2)氰基丁烯酸酯与有机二胺的加成反应(专利US 4186200和WO 2005070932)；3)卤代或硫甲基吡啶酮与二胺的加成反应(J.Heterocycl.Chem.1994，31，393)；4)6-氟-2-吡啶基氨基醇分子内的Mitsunobu反应(Org.Lett.2007，9，5175)。然而，受原料分子结构的限制，上述方法能合成的二环吡啶酮衍生物的分子结构也受到了限制，因此限制了所能合成二环吡啶酮衍生物的应用。本发明利用易制备、具有结构多样性和多反应中心的5，5-二烷硫基-2，4-戊二烯酸酯2和有机二伯胺3的取代/缩合反应，通过调控2中R¹取代基，合成了系列不同结构的二环吡啶酮衍生物1。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、适应性广、能简单方便地合成二环吡啶酮衍生物的方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

以醋酸钯Pd(OAc)₂为催化剂，在氧化剂如醋酸银AgOAc的存在下于有机溶剂中进行二硫缩烯衍生物A与丙烯酸酯(B)的氧化偶联反应生成5，5-二烷硫基-2，4-戊二烯酸酯2(反应式1)。然后以2为原料(合成子)与有机二伯胺3进行取代/缩合反应(反应式2)。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到二环吡啶酮衍生物1。

技术方案特征在于：

1.5，5-二烷硫基-2，4-戊二烯酸酯2为合成子，其取代基为：

1)R¹为酰基、肉桂酰基、酯基、酰胺基。

2)R²为碳原子数1-4的烷基、烯丙基和苄基，或者R²…R²代表多亚甲基(CH₂)_m(其中m＝2，3，4)。

3)R³为碳原子数1-4的烷基；其中，以甲基和乙基效果最好。

2.有机二伯胺3为1，2-乙二胺、1，3-丙二胺和1，4-丁二胺。

3.反应溶剂为一种或一种以上有机溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环和甲苯；其中，反应在质子性溶剂甲醇或乙醇中进行效果最好。

4.合成子2与有机二伯胺3的摩尔比为1∶1-1∶10。其中，摩尔比为1∶1.2时反应效果最好。

5.反应时间为1-24小时。其中，最佳反应时间为12-24小时。

6.反应温度为20-120℃。其中，最佳反应温度是70-100℃。

本发明具有以下优点：

1)合成子5，5-二烷硫基-2，4-戊二烯酸酯2具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的二环吡啶酮衍生物1。

2)合成子2容易制备，制备原料便宜易得。

3)二环吡啶酮衍生物1合成反应条件温和、步骤简单、产物收率高。

总之，本发明利用5，5-二烷硫基-2，4-戊二烯酸酯2的结构多样性与多反应中心来高效合成不同类型和结构的二环吡啶酮衍生物1，原料便宜易得，操作简便，目标产物收率高。

具体实施方式

以醋酸钯Pd(OAc)₂为催化剂，在氧化剂如醋酸银AgOAc的存在下于有机溶剂中进行二硫缩烯衍生物A与丙烯酸酯(B)的氧化偶联反应生成5，5-二烷硫基-2，4-戊二烯酸酯2(反应式1)。