[发明专利](3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物及其合成方法和应用无效

专利信息
申请号: 201010160805.4 申请日: 2010-04-26
公开(公告)号: CN102234278A 公开(公告)日: 2011-11-09
发明(设计)人: 赵明;彭师奇;刘菲 申请(专利权)人: 首都医科大学
主分类号: C07D471/14 分类号: C07D471/14;A61K31/4985;A61P7/02
代理公司: 北京科龙寰宇知识产权代理有限责任公司 11139 代理人: 孙皓晨;余光军
地址: 100069 北*** 国省代码: 北京;11
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摘要:
搜索关键词: 四氢异 喹啉 羧酸 衍生物 及其 合成 方法 应用
【权利要求书】:

1.六氢吡嗪并[1’,2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮类化合物,其结构式为通式I所示:

通式I

其中,AA选自丙氨酰基、色氨酰基、天冬酰基、谷氨酰基、苯丙氨基、甘氨酰基、组氨酰基、异亮酰基、缬氨酰基、赖氨酰基、亮氨酰基、蛋氨酰基、天冬酰胺酰基、酪氨酰基、脯氨酰基、谷氨酰胺酰基、丝氨酰基或苏氨酰基。

2.权利要求1所述通式I化合物的中间体,其结构式为式II所示:

式II。

3.一种合成权利要求1所述通式I化合物的方法,包括:

(1)、制备(3S)-1,2,3,4-四氢咔啉-3-羧酸;

(2)、制备(3S)-1,2,3,4-四氢咔啉-3-羧酸甲酯;

(3)、将(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯与Boc-(Z)-赖氨酸偶联,制备得到(3S)-N-[Boc-(Z)赖氨酰]-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯;

(4)、将(3S)-N-[Boc-(Z)赖氨酰]-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯脱Boc制备得到(3S)-N-(Z)赖氨酰-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯盐酸盐;由(3S)-N-(Z)赖氨酰-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯盐酸盐制备得到(3S,12aS)-3-(4‘-苄氧羰基丁胺基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1’,2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮;

(5)、四氢呋喃溶解(3S,12aS)-3-(4’-苄氧羰基丁胺基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡 嗪并[1’,2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(2),加入钯炭,氢解得到(3S,12aS)-3-(4-丁胺基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1’,2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮;

(6)、将(3S,12aS)-3-(4-丁胺基)-2,3,6,7,12,12a-六氢-吡嗪并[1’,2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(3)和Boc-氨基酸偶联制备(3S,12aS)-3-[4-(N-Boc-氨基酸酰基)丁胺基]-2,3,6,7,12,12a-六氢-吡嗪并[1’,2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮;

(7)、将(3S,12aS)-3-[4-(N-Boc-氨基酸酰基)丁胺基]-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1’,2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮脱保护,即得。

4.按照权利要求3所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述的(3S)-1,2,3,4-四氢咔啉-3-羧酸的制备方法,包括:在浓盐酸存在的条件下色氨酸与甲醛进行Pictet-Spengler缩合,制备(3S)-1,2,3,4-四氢咔啉-3-羧酸。

5.按照权利要求3所述的方法,其特征在于,步骤(2)中所述的(3S)-1,2,3,4-四氢咔啉-3-羧酸甲酯的制备方法,包括:在(3S)-1,2,3,4-四氢咔啉-3-羧酸的甲醇溶液中滴加二氯亚砜,制备(3S)-1,2,3,4-四氢咔啉-3-羧酸甲酯。

6.按照权利要求3所述的方法,其特征在于,步骤(3)中所述的偶联反应包括:在二环己基羰二亚胺、N-羟基苯并三氮唑和N-甲基吗啉存在下将(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯与Boc-(Z)-赖氨酸偶联制备(3S)-N-[Boc-(Z)赖氨酰]-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯。

7.按照权利要求3所述的方法,其特征在于,步骤(4)中采用以下方法由由(3S)-N-(Z)赖氨酰-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯盐酸盐制备得到(3S,12aS)-3-(4‘-苄氧羰基丁胺基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1’,2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮:甲醇溶解(3S)-N-(Z)赖氨酰-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯盐酸盐,用N-甲基吗啉调节反应pH 8-9,制备得到(3S,12aS)-3-(4‘-苄氧羰基丁胺基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1’,2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。

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