[发明专利](3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物及其合成方法，尤其涉及六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮类化合物及其合成方法，本发明还涉及了公开了六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮衍生物作为抗血栓剂的应用，本发明属于(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物领域。

背景技术

血栓栓塞性疾病严重危害人类健康和生命安全，表现为血管被血液中形成的栓塞物阻塞，可累及全身各个器官及系统，其发病率、致残率和死亡率都很高。目前临床上常用的抗栓和溶栓药物都存在着这样那样的缺点，如出血、胃黏膜损伤、肝损伤等毒副作用，寻找更加安全有效、毒副作用小的抗栓药物是药物研究者的目标之一。

一般认为血栓的形成与多种因素导致的血小板聚集，粘附和释放有关。抗血小板药物是人们研究的热点。发明人发现，(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮具有抗血栓活性和多环母核水溶性差。于是，发明人用天然氨基酸对六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮化合物进行结构修饰，改善水溶性、改善体内吸收、提高抗栓活性。

发明内容

本发明目的之一是提供具有抗血栓活性的(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物；

本发明目的之二是提供一种合成上述(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物的方法；

本发明目的之三是将上述(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物应用于抗血栓剂。

本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：

具有抗血栓活性的六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮类化合物，其结构式为通式I所示：

其中，AA选自丙氨酰基、色氨酰基、天冬酰基、谷氨酰基、苯丙氨基、甘氨酰基、组氨酰基、异亮酰基、缬氨酰基、赖氨酰基、亮氨酰基、蛋氨酰基、天冬酰胺酰基、酪氨酰基、脯氨酰基、谷氨酰胺酰基、丝氨酰基或苏氨酰基。

本发明还提供一种上述通式I化合物的中间体，其结构式为式II所示：

本发明的另外一个目的是提供一种合成上述通式I化合物的方法；

一种合成上述通式I化合物的方法，包括：

(1)、制备(3S)-1，2，3，4-四氢咔啉-3-羧酸；

(2)、制备(3S)-1，2，3，4-四氢咔啉-3-羧酸甲酯；

(3)、将(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯与Boc-(Z)-赖氨酸偶联，制备得到(3S)-N-[Boc-(Z)赖氨酰]-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(4)、将(3S)-N-[Boc-(Z)赖氨酰]-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯脱Boc制备得到(3S)-N-(Z)赖氨酰-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯盐酸盐；由(3S)-N-(Z)赖氨酰-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯盐酸盐制备得到(3S，12aS)-3-(4‘-苄氧羰基丁胺基)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；

(5)、四氢呋喃溶解(3S，12aS)-3-(4’-苄氧羰基丁胺基)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(2)，加入钯炭，氢解得到(3S，12aS)-3-(4-丁胺基)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；

(6)、将(3S，12aS)-3-(4-丁胺基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(3)和Boc-氨基酸偶联制备(3S，12aS)-3-[4-(N-Boc-氨基酸酰基)丁胺基]-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；

(7)、将(3S，12aS)-3-[4-(N-Boc-氨基酸酰基)丁胺基]-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮脱保护，即得；