[发明专利]一种盐酸头孢他美酯化合物及其新制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸头孢他美酯化合物及其新制法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸头孢他美酯，其化学名称为：(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐，分子式：C₂₀H₂₅N₅O₇S₂·HCl，分子量：548.04，结构式为：

为口服第三代广谱头孢菌素类抗生素，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有很强的抗菌活性，对细菌产生的β-内酰胺酶稳定。临床上适用于敏感菌引起的下呼吸道感染、耳、鼻、喉感染和泌尿系统感染等。

关于盐酸头孢他美酯的合成方法，《中国抗生素杂志》2006年5月期、《贵州医学院学报》2006年31卷5期、《齐鲁药事》2008年均刊登了一种盐酸头孢他美酯的制备方法，合成路线为：

都是以7-ADCA和特戊酸碘甲酯为中间体，以AE-活性酯作为催化剂，结果制得的产物纯度较差，而且提纯过程较难处理，收率低，污染严重，是一种非理想的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新路线的盐酸头孢他美酯化合物的合成方法，采用对硝基苯酚作为活化剂，收率高，污染小，得到的产物纯度高，适合于工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明提供了如下技术方案：

一种盐酸头孢他美酯的制备方法，其包括：

(1)将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸和对硝基苯酚反应，再加入7-ADCA，搅拌反应，用盐酸调节pH值，得头孢他美酸；

(2)将头孢他美酸和特戊酸碘甲酯反应，再加入盐酸成盐，得到盐酸头孢他美酯。

优选地，本发明制备方法的合成路线为：

其中，(I)为中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸；

(II)为中间体对硝基苯酚；

(III)为中间体7-ADCA；

(IV)为中间体特戊酸碘甲酯；

(V)为最终产物盐酸头孢他美酯。

优选地，上述所述的方法，其中整个反应过程是在含有三乙胺的溶剂中反应，步骤(1)的反应温度控制在5-10℃，步骤(2)的反应温度为室温。

进一步优选地，上述所述的方法，所述的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基亚砜、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯，优选为二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。

进一步优选地，上述所述的方法，其中步骤(1)用5％-15％的盐酸溶液调节pH值为4.5-7，分馏，水相用溶剂洗涤，再分馏，水相再用5％-15％的盐酸溶液调节pH值为2-4，优选为用10％的盐酸溶液调节pH值为5-6，分馏，水相用溶剂洗涤，再分馏，水相再用10％的盐酸溶液调节pH值为2.5-3。

进一步优选地，上述所述的方法，其中步骤(2)头孢他美酸和特戊酸碘甲酯反应后，到入冰水中，用乙酸甲酯萃取，有机层洗涤，固体干燥剂干燥，减压蒸馏，加入异丙醇溶解，再加入盐酸反应成盐，室温静置析晶，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥，得盐酸头孢他美酯。

进一步优选地，上述所述的方法，固体干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、活性氧化铝等，优选为无水硫酸钠。

进一步优选地，上述所述的方法，有机层依次用5％的硫代硫酸钠水溶液、5％的碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。

作为本发明一优选实施方案，盐酸头孢他美酯化合物的合成方法为：

(1)将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸和三乙胺加入到二氯甲烷中，冷却到5-10℃，搅拌，加入对硝基苯酚，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入7-ADCA、二氯甲烷和三乙胺形成的溶液，在5-10℃反应2小时，搅拌，加入水，用10％的盐酸调节pH为5-6，分层，水相再用二氯甲烷洗涤，分层，水相用10％的盐酸调节体系的pH为2.5-3，搅拌，析出固体，过滤，用丙酮洗涤，在40-50℃下真空干燥，得头孢他美酸；