[发明专利]一种克林霉素磷酸酯的合成方法

权利要求书

1.一种克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于是由以下步骤实现的：

①、缩酮保护反应：将丙酮、盐酸克林霉素醇化物、三氯氧磷按重量比2.8～3.4∶1.0∶1.6～2.0分别加入到磷酰化反应器内，并降温-2.0～2.0℃下反应4.5～5小时，得丙叉克林霉素；

②、磷酰化反应：再分别按照顺序将三氯氧磷、超强亲核酯化作用的催化剂、吡啶、三乙胺按重量比0.5～0.7∶0.04～0.08∶0.6～0.8∶0.4～0.6也加入到反应器内，温度在-2.5～2.5℃下反应5.0～5.5小时，得丙叉克林霉素磷酰化化合物；

③、水解反应：在水解反应器内，加15～20BV纯化水，降温0～5.0℃，搅拌，再将上述反应液，抽入反应器，抽毕，温度35～45℃下反应1.0～2.0小时，得水解液；

④、稀释：在水解反应器中，加入15～20BV纯化水稀释料液，混合均匀，待吸附；

⑤、吸附、水洗：树脂柱吸附，吸附流量3～5BV，吸附完毕后，用6～8BV纯化水水洗，水洗流量1～2BV，以流出废液pH4.5～6.0止，待解吸；

⑥、解吸：水洗完毕后，用30～50BV甲醇对其解吸，流量为4～6BV。流出液含甲醇含量达20～30％时，收集，得解吸液；

⑦、浓缩：将解吸液抽至浓缩反应器，在60～70℃减压浓缩，至呈糊状时，视浓缩结束，得浓缩液；

⑧、粗结晶：在浓缩反应器中，将4.0～5.0BV乙醇加入浓缩液中，搅拌，降温至38～42℃，晶体析出，再降温至0～5℃，养晶10～12h，抽滤，至干，得粗结晶；

⑨、精制脱色、烘干：将粗粉重量的0.8～1.1BV纯化水和6～8BV乙醇抽入化料器内，加热60～70℃，搅拌，溶解后，加湿粉重量的0.03～0.05BV活性炭脱色，保温过滤，压入粗结器，搅拌，降温-5.0～5.0℃，结晶，并养晶10～12h，抽滤，干燥，烘干4～5h，得成品。

2.根据权利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤①中的1.0～1.4份的三氯氧磷加入时，应缓慢滴加，滴加过程温度控制-2.0～2.0℃为准。

3.根据权利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤②中的所选的新的超强亲核酯化作用的催化剂应优选4-二甲胺基吡啶。

4.根据权利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤②中的磷酰化催化剂引入了4-二甲胺基吡啶，且三乙胺替代部分吡啶，大大降低了成本及杂质含量；所加的三氯氧磷、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、吡啶，应确保温度在-2.5～2.5℃下进行反应。

5.根据权利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤③或⑤中的料液内丙酮回收，在水解后料液中回收或在吸附后的废液中回收。

6.根据权利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤⑥或⑦中的其水解液或稀释液不调pH，直接上柱吸附。

7.根据权利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤⑧或⑨中的结晶属两次变温结晶法，提高产品的色级、含量、溶解度，并降低了相关物质的含量。

8.根据权利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤⑨中的结晶废液经回收溶媒后的母液，套用上柱吸附或集中单独处理。