[发明专利]一种克林霉素磷酸酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，特别是涉及一种克林霉素磷酸酯的合成方法。

背景技术

克林霉素磷酸酯是克林霉素的衍生物，其广泛应用于治疗革兰氏阳性菌、厌氧菌引起的各种感染性疾病。目前，生产克林霉素磷酸酯磷的合成过程中，其制备方法为：盐酸克林霉素醇化物与三氯氧磷在丙酮溶剂的作用下，进行缩酮保护反应，再经酯化，水解，吸附，水洗，解吸，浓缩，结晶和烘干后，得到了克林霉素磷酸酯成品。该方法存在以下缺点：一是成品相关物质不稳定且较高，产率较低，反应条件苛刻，反应周期长，难以满足高端开户的需求；二是在磷酰化反应过程中使用了大量的丙酮、吡啶，造成了成本较高。三是在水解反应的过程中，使用了大量的液碱，造成了不必要的浪费。四是由于使用的结晶属一次结晶法，造成了结晶色级差，粉子溶解度不好等问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题就是克服现有制备方法的上述缺点和不足，提供一种合成克林霉素磷酸酯的新方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案为：本发明所述从克林霉素磷酸酯方法，是包括以下步骤：

①、缩酮保护反应：将丙酮、盐酸克林霉素醇化物、三氯氧磷按重量比2.8～3.4∶1.0∶1.6～2.0分别加入到磷酰化反应器内，并降温-2.0～2.0℃下反应4.5～5小时，得丙叉克林霉素；

②、磷酰化反应：再分别按照顺序将三氯氧磷、超强亲核酯化作用的催化剂、吡啶、三乙胺按重量比0.5～0.7∶0.04～0.08∶0.6～0.8∶0.4～0.6也加入到反应器内，温度在-2.5～2.5℃下反应5.0～5.5小时，得丙叉克林霉素磷酰化化合物；

③、水解反应：在水解反应器内，加15～20BV纯化水，降温0～5.0℃，搅拌，再将上述反应液，抽入反应器，抽毕，温度35～45℃下反应1.0～2.0小时，得水解液；

④、稀释：在水解反应器中，加入15～20BV纯化水稀释料液，混合均匀，待吸附；

⑤、吸附、水洗：树脂吸附时，吸附流量3～5BV，吸附完毕后，用6～8BV纯化水水洗，水洗流量1～2BV，以流出废液pH4.5～6.0止，待解吸；

⑥、解吸：水洗完毕后，用30～50BV甲醇对其解吸，流量为4～6BV，流出液含甲醇含量达20～30％时，收集，得解吸液；

⑦、浓缩：将解吸液抽至浓缩反应器，在60～70℃减压浓缩，至呈糊状时，视浓缩结束，得浓缩液；

⑧、粗结晶：在浓缩反应器中，将4.0～5.0BV乙醇加入浓缩液中，搅拌，降温至38～42℃，晶体析出，再降温至0～5℃，养晶10～12h，抽滤，至干，得粗结晶；

⑨、精制脱色、烘干：将粗粉重量的0.8～1.1BV纯化水和6～8BV乙醇抽入化料器内，加热60～70℃，搅拌，溶解后，加湿粉重量的0.03～0.05BV活性炭脱色，保温过滤，压入粗结器，搅拌，降温-5.0～5.0℃，结晶，并养晶10～12h，抽滤，干燥，烘干4～5h，得成品。

本发明在反应体系中采用了新的超强亲核酯化作用的催化剂-4-二甲胺基吡啶参与酯化反应，使磷酰化反应进行完全，提高原料的转化率；同时用二次结晶法，解决了色级差和粉子溶解度不好的问题，且操作条件温和、简单；并且采用了三乙胺替代部分吡啶，也推动了酯化反应正向进行，反应周期缩短，重要的是降低了成品中的相关杂质和生产成本，提高了含量。

具体实施方式

以下列举本发明的一些实施例，以助于进一步理解本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1

①、缩酮保护反应：取丙酮30kg、盐酸克林霉素醇化物10kg、三氯氧磷17kg分别加入到磷酰化反应器内，并降温0℃，反应5小时。

②、磷酰化反应：再分别按照顺序将三氯氧磷6.5kg、4-二甲胺基吡啶0.6kg、吡啶7kg、三乙胺6kg，也加入到反应器内，温度-2.0℃，反应5.5小时；

③、水解反应：在水解反应器内，加180kg纯化水，降温至3.0℃，开搅拌，再将上述反应液，抽入反应器，抽毕，温度在40℃下反应1.5小时，

④、稀释：在稀释器中，加入纯化水180kg稀释料液，混合，待吸附；

⑤、吸附、水洗：树脂吸附时，吸附流量40kg/L，吸附完毕，用70kg纯化水水洗，水洗流量20kg/L，至pH5.5止；

⑥、解吸：水洗完毕后，用400kg甲醇对其解吸，流量为50kg/L。甲醇含量达到20％时，收集；

⑦、浓缩：将解吸液抽至浓缩反应器，在70℃下减压浓缩，至呈糊状时，视浓缩结束；