[发明专利]α-氨基-3-芳基丙酰胺基噻唑衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的含α-氨基-3-芳基丙酰胺基噻唑结构的二肽基肽酶-IV抑制剂及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。

背景技术

根据统计，2007年全球糖尿病患者大约有2.5亿左右，其中绝大数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有磺酰脲类、二甲双胍类和胰岛素类药物，近年来上市的还有胰岛素增敏剂类药物和α-葡糖苷酶抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但普遍存在低血糖等严重副作用，而且长期治疗存在安全性问题，如肝毒性和体重增加等诸多问题。

二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1)，GLP-1是胰岛素生产和分泌最有效的刺激剂之一，因此抑制DPP-IV能加强内源性GLP-1的作用，从而提高血液中胰岛素的水平(CN200480017355.6)。目前医学已经证实DPP-IV抑制剂是一种新型的抗糖尿病治疗药物(Deacon C.F.，Holst J.J.，Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors：A Promising NewTherapeutic Approach for the Management of Type 2 Diabetes.The InternationalJournal of Biochemistry & Cell Biology，2006，38(5-6)：831-844)。临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应物。

现有DPP-IV抑制剂的主要结构类型有：从化学结构类型划分主要分为哌嗪并三唑类、2-氰基-吡咯烷类、噻唑烷类、嘧啶酮类，以及其他类型结构药物。

本发明公开了非常有效地降低血浆葡萄糖水平的α-氨基-3-芳基丙酰胺基噻唑类DPP-IV抑制剂，这些化合物为进一步可以用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物打下了基础。

发明内容

本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其盐的方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：

其中，

Ar选自下列片断：

(1)

其中，R₁选自H、F、Cl、NO₂、CN和C₁-C₃的烷基以及上述除H外的任意两个基团的组合；

(2)

其中，R₂选自H、F、Cl、NO₂、CN和C₁-C₃的烷基以及上述除H外的任意两个基团的组合，X选自O和S；

优选以下通式I化合物或其盐，

其中，

Ar选自下列片断：

(1)

其中，R₁选自H、F、Cl和Me以及上述除H外的任意两个基团的组合；

(2)

其中，R₂选自H、F、Cl和Me以及上述除H外的任意两个基团的组合，X选自O和S；

更优选的本发明具有通式I的化合物如下表所示：