[发明专利]一种西奥骨化醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及合成西奥骨化醇的方法。

背景技术

研究表明，维生素D的类似物除了在治疗骨质疏松、佝偻病、银屑病、代谢疾病等方面有治疗效果外，对诸多癌症(包括前列腺癌，乳腺癌，胰腺癌，结肠癌，皮肤癌和脑肿瘤等)可以表现出抗癌活性。但是由于多数维生素D类似物的使用会导致高血钙，严重时可危及生命，而限制了人们使用大剂量的维生素D类药品来治疗癌症的目的。西奥骨化醇(Seocalcitol，EB1089，CB1089)就是在此背景下应运而生的。

西奥骨化醇是由丹麦利奥制药公司(Leo Pharmaceutical Products Ltd.)开发出来并于1991年申请了化合物专利和应用专利。2005年，美国的美洲狮生物科技公司(CougarBiotechnology)从利奥制药公司获得了全球独家授权开发西奥骨化醇。美洲狮生物科技公司研究证明西奥骨化醇对于前列腺癌具有很好的疗效。目前该药仍处于临床实验阶段。

关于西奥骨化醇的合成，利奥制药公司在其专利WO9100855和US5190935中给出了如下合成方法，

1)碱，四氢呋喃或其他非质子溶剂，0～-78摄氏度。2)乙基金属试剂，加成反应。其合成策略利用醛中间体7与不饱和酮/酯中间体8反应先合成含有羰基的中间体9，然后再通过乙基金属试剂对中间体9的羰基的加成得到西奥骨化醇的前体化合物10。前体化合物10然后经过光化学反应和脱保护反应得到西奥骨化醇11。

1)光照反应。2)脱保护基/TBAF。

在由中间体9与乙基格式试剂或乙基锂试剂等金属试剂通过加成反应引入乙基的过程，会产生副反应，导致收率下降，纯化困难。在2004年，利奥制药公司在有机工艺研究和发展(Organic Process Research & Development)杂志上(2004年，8卷，133-135页)，发表了通过加入CeCl3来改进这步反应。

虽然，经过改进后，该步收率可以提升到79％，但是该反应本身会有很多结构难以鉴定的不纯物产生，必须借助制备色谱设备才能除去部分杂质，这样就大大增加了生产成本，非常不利于工业化生产。即便如此，仍有部分与西奥骨化醇11化学性质接近的杂质无法去除，而不能生产出高纯度的产品。

发明内容

本发明的目的是提供一种低成本高效合成西奥骨化醇的方法，主要解决现有合成方法存在的生产成本高、产品纯化困难的等技术问题。

本发明中的一些常用缩写具有以下意义：TBS是叔丁基二甲基硅基，TES是三乙基硅基，TMS是三甲基硅基，MOM是甲氧亚甲基，THP是四氢吡喃基，Ac是乙酰基，Ph是苯基，LDA是二异丙基氨基锂，NaHMDS是双(三甲基硅基)氨基钠，Et是乙基，Me是甲基，OMe是甲氧基，OEt是乙氧基，TBSOTf是叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，TBAF是四丁基氟化铵。

本发明的技术方案为：一种西奥骨化醇的合成方法，以醛中间体7为基础原料，对不饱和酮/酯中间体8预先在侧链导入乙基来合成叶利德类中间体2，醛中间体7与叶利德类中间体2在碱的作用下发生维蒂希(Wittig)/维蒂希-霍纳尔(Wittig-Horne)朱莉亚(Julia)/霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)等类型的人名反应来构造碳碳双键从而形成西奥骨化醇的前体化合物10。前体化合物10然后经过光化学反应和脱保护反应得到西奥骨化醇11。

1)碱，四氢呋喃或其他非质子溶剂，0～-78摄氏度。2)光照反应。3)脱保护基。

其中，R₁，R₂和R₄可以是硅烷取代基、酰基取代基或醚类保护基中的一种，尤其是TBS，TES，TMS，MOM，THP，Ac等保护基；R₃可以是Ph₃XP-，Ph₂P(O)-，PhS(O₂)-，R₅-S(O₂)-中的一种，其中X为Cl或Br，R₅为苯并杂环取代基；碱可以是有机金属试剂或无机碱，尤其是烷基锂，NaH，叔丁醇钾，LDA，NaHMDS，苯基锂，Cs₂CO₃，KOH等。