[发明专利]一种7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及头孢烷酸的制备方法，具体地说是7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法。

背景技术

7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸(简称CEFG)是一种重要的头孢类抗菌素半合成中间体，如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢它美等均是以其为中间体合成的。CEFG的传统合成方法是以青霉素G亚砜为原料，在催化剂的作用下在，加入有机溶媒(如甲苯、乙酸丁酯、二甲苯)进行酯化、重排扩环、水解、碱解，由此生成含有CEFG盐的水溶液。由于该工艺中CEFG盐水溶液中含有大量难以去除的有机杂质，故需对CEFG进行酸化结晶处理后方可再进入后续的合成工艺中。该方法存在的问题是，CEFG结晶工艺步骤繁杂，需排放大量的废水，且由于结晶母液中含有大量的有机物如高聚物、甲苯、乙酸丁酯、二甲苯、吡啶、甲基吡啶、硅醚、硅醇、色素，故所制CEFG纯度低。长期以来，研究人员的主要注意力都集中在努力寻找高效扩环催化剂，以提高青霉素亚砜向头孢烷酸的转化收率。如人们对阳离子或阴离子交换树脂类、固体酸类、磷酸酯类、有机胺/OH Br、磺酸类、异烟酸/OH Br、苦味酸复合物、脒类化合物与酸形成的复合物等许多催化剂都进行了尝试，意在努力提高CEFG的收率。目前有关如何提高CEFG纯度，简化CEFG生产工艺，减低其工艺成本，避免环境污染方面的研究尚鲜为报道。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种制备7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的新方法，该方法工艺简单，环保性好，且可有效提高CEFG的纯度。

本发明的目的是这样实现的：

本发明所提供的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法，它包括以下步骤：

a、青霉素G亚砜溶于有机溶液，加入酯化剂，进行酯化反应；

b、在上述酯化反应液中加入催化剂，进行重排扩环反应、水解、碱溶解；

c、将上述重排扩环反应液，静置分相，分别获得得7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸盐水相溶液和有机相溶液；

d、取上述盐水溶液，加入含有季铵盐阳离子表面活性剂的有机溶媒，有机溶媒与所述盐水溶液的用量比以体积比计为1∶0.1～5；季铵盐阳离子表面活性剂与有机溶媒的用量比以按质量体积比计为0.02～0.5％；在25～80℃，搅拌均，静置分相；

e、所得水相经脱气处理后，直接进入裂解工序，得到7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸；有机溶液返回到d工序循环使用。

本发明方法中的a、b、c工序同一般青霉素G亚砜生产7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的常规方法相同，即均是首先对青霉素G亚砜进行酯化、重排扩环反应、水解、碱溶解，静置分相。本发明方法的创新之处在于在重排扩环反应后，对分相的水溶液进行再萃取。但采用一般的萃取方法难以将CEFG盐水溶液中的高聚物、色素、硅醇、硅醚、吡啶、甲基吡啶等杂质经萃取完全，故并不能提高CEFG的纯度，其CEFG盐水溶液也不可以直接进入裂解工序。为此，本发明人发明了在CEFG盐水溶液中加入季铵盐阳离子表面活性剂，以此为相转移催化剂，使CEFG盐水溶液的有机杂质充分转移到有机相中，提高了CEFG的纯度，从而使CEFG盐水相溶液可经过脱气处理后，直接进行裂解，从而获得7-氨基去乙酰氧基-3-甲基头孢烷酸。而该方法中所产生分离的有机溶液可返回到前工序，再次用作萃取溶媒。

由此可见，本发明不但可大大提高CEFG的纯度，还有效避免了传统工艺中对CEFG进行结晶的过程，因而大大简化了制备CEFG的工艺，降低了生产制造成本，同时避免了废水排放，减少了环境污染。

采用本发明方法制备CEFG，经分光光度计、高效液相色谱分析仪及高效气相色谱分析仪测定，在425nm吸光值＜0.2，纯度(HPLC)＞99.0％，溶残(GC)：＜10ppm。其质量水平完全符合中间体原料药的质量标准。

本发明中的季铵盐型阳离子表面活性剂，通式为[R_nN]·X，式中n＝4，R为C10～C18。长链烷基，R₁、R₂、R₃、R₄可以是C₁～C₁₈的烷基及苄基，X是氟、氯、溴，其中，优选R₁+R₂+R₃+R₄碳原子数为13～48。

更为优选的是庚基溴化铵、四庚基氯化铵、四辛基溴化铵、双十八烷基二甲基氯化铵中的任意一种。

季铵盐阳离子表面活性剂的用量优选0.05～0.5％。