[发明专利]一种注射用前列地尔冻干乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切的说是一种注射用前列地尔冻干乳剂及其制备方法。

背景技术

前列地尔(Alprostadil)又称前列腺素E₁(prostaglandin E₁，PGE₁)，化学名为：(1R，2R，3R)-3-羟基2-[(E)-(3S)-3-羟基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸，分子式：C₂₀H₃₄O₅，分子量354.48。

前列地尔是一种疗效确切的化合物，经过静脉注射刺激血管壁内皮细胞作用，激活血小板的腺苷酸化酶，促进血小板内皮CAMP含量增加，抑制血小板血栓素TAX₂的生成。临床上广泛用于治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等)引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍；脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植后血管内的血栓形成；动脉导管依赖性先天性心脏病，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗；还可用于慢性肝炎的辅助治疗。但是该化合物同时也存在几个显著缺点：一是水溶性差，增加了制剂的难度；二是化学稳定性差，影响了疗效的发挥；三是临床应用于人体时具有强烈的疼痛感，往往使病人难以忍受，因此限制了本品的临床推广。普通的注射用前列地尔冻干粉针剂，具有极强的血管刺激性和较差的化学稳定性，患者不易耐受。而前列地尔乳剂是将前列地尔包封入直径为0.2μm的脂微球中，可选择性地在创伤部位、粗糙血管内壁、肿瘤及炎症部位蓄积，达到缓释及靶向的作用，从而减少了用量，只需要前列地尔粉针剂1/10的用药量就可以达到非常好的疗效，在一定程度上降低了游离前列地尔对血管的刺激性，增强了药物的稳定性，目前国内已有该类制剂上市销售。但是前列地尔乳剂由于采用了高温灭菌工艺，致使前列地尔的含量有所降低，而降解产物PGA₁的含量则显著升高，在前列地尔注射液(乳剂，规格1ml:5μg；2ml:10μg)的国家药品标准WS₁-(X-041)2002Z中，PGA₁的含量规定为不得过3.0μg/ml，且该产品的贮存条件(0～5℃)较为苛刻，有效期仅为1年。为了避免高温灭菌对前列地尔稳定性的负面影响，同时降低产品对贮存和运输的苛刻要求，本领域的技术人员进行了前列地尔冻干乳剂的研究，比如中国专利CN1562041A、CN1732954A、CN1195990A，采用葡萄糖、麦芽糖等糖类物质作为冻干保护剂，将前列地尔乳剂进行冷冻干燥，可得到不易染菌的，且稳定性有一定程度提高的产品，临床使用时病人的疼痛感也得到一定程度的缓解。另外，中国专利CN1903206A也采用人血清白蛋白与糖类物质一起作为冻干保护剂来控制药物含量，提高药物稳定性，但是由于人血清白蛋白为血液制品，属于高风险药品，始终无法完全排除传染已知或未知致病因子或病毒的可能性，因此，使用人血清白蛋白作为辅料存在潜在风险。由于前列地尔自身特殊的理化性质，在水相和油相中的溶解性均较差，因此前列地尔乳剂中可能存在少量未包封的、游离的前列地尔，加之前列地尔本身化学稳定性极差，在受热等条件下极易降解，因此普通前列地尔乳剂稳定性差，临床使用时疼痛的不良反应时有发生，这些都有待得到进一步的改善。

发明内容

本发明的目的在于提供一种注射用前列地尔冻干乳剂，它既能提高前列地尔的化学稳定性，降低对生产、运输、贮存条件的要求，延长有效期，又能大大降低其对病人血管产生的刺激作用，提高患者的顺应性。

本发明人通过研究发现，采用环糊精类物质和糖类物质一起用作冻干保护剂，可很好地解决以上问题。已知环糊精类物质可作为主分子与具有一定药理作用的客分子(活性成分)按一定比例通过范德华力或氢键作用相结合形成包合物。因此，本发明利用环糊精的包合特性，将PGE₁乳剂中可能存在的少量未被包封的(游离的)PGE₁包合起来，进一步降低了注射用前列地尔冻干乳剂中游离PGE₁的水平，弥补了前列地尔乳剂因游离药物的存在而导致产品稳定性差的缺点、进一步减少了注射时引起血管刺激性的可能性，大大提高了前列地尔的化学稳定性和患者的顺应性。

本发明所述注射用前列地尔冻干乳剂，其组成包含活性成分前列地尔，还包括油性溶剂、乳化剂、助乳化剂、冻干保护剂、等渗调节剂、pH调节剂，按冷冻干燥前或复溶后，每1000ml药液中以质量体积百分比计算，各组分的含量分别为：

前列地尔        0.0001～0.01％