[发明专利]一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物

权利要求书

1.一种达沙替尼的合成方法，包括下列步骤：式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物：

其中，

在式I和式III中，R₁选自卤素，或4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或者羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；R₂选自卤素，或氨基；

在式II中，R₃选自卤素或氨基；并规定，当R₂选自卤素时，R₃为氨基；当R₂为氨基时，R₃选自卤素；

在式II和式III中，R₄为C1-C6的烷氧基或取代的C1-C6的烷氧基，这里，所述的取代基选自C1-C6烷基、芳基或取代的芳基；

并规定，所述的反应不包括当R₁和R₂都是氯、R₃是氨基时，式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物；

当式III中R₁为卤素时，式III化合物水解，从而得到式IV化合物：

这里，式IV化合物中R₁的定义如式III化合物；

然后，式IV化合物在酰氯化试剂作用下，得到式V化合物：

这里，式V化合物中R₁的定义如式IV；

式V化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到式VI化合物：

这里，式VI化合物中R₁的定义如式V化合物；

式VI化合物再与1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到达沙替尼；

或者，当式III中R₁为卤素时，式III化合物与1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到式VII化合物：

这里，式VII化合物中R₄的定义如式III化合物；

然后，式VII化合物水解，得到式VIII化合物：

式VIII化合物与羟基保护试剂反应，从而得到式IX化合物：

式IX化合物在酰氯化试剂作用下，得到式X化合物；

这里，式IX和X中Pg为羟基保护基；

式X化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼；或者式IX化合物在酰胺缩合剂存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼；

或者，当式III中R₁为卤素时，式III化合物与羟基保护的1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到式XI化合物：

这里，式XI化合物中R₄的定义如式III；式XI化合物中Pg为羟基保护基而不为氢；

然后，式XI化合物水解，得到式IX化合物：

式IX化合物在酰氯化试剂作用下，得到式X化合物，

这里，式IX和X中Pg为羟基保护基；

式X化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼；或者式IX化合物在酰胺缩合剂存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼；

或者，当式III中R₁为4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时，式III化合物即式VII化合物，水解，得到式VIII化合物：

这里，式VII化合物中R₄的定义如式III；

式VIII化合物在酰氯化试剂作用下，得到式IX化合物：

式IX化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到达沙替尼；或者式VIII化合物在酰胺缩合剂存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到达沙替尼；

或者，当式III中R₁为羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时，式III化合物即式XI化合物，水解，得到式IX化合物：

这里，式IX化合物中R₄的定义如式III，式IX或XI化合物中Pg为羟基保护基；

式IX化合物在酰氯化试剂作用下，得到式X化合物；

式X化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基保护基Pg，从而得到达沙替尼；或者式IX化合物在酰胺缩合剂存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后脱除羟基保护基Pg，从而得到达沙替尼；

或者，式III化合物与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到式XII化合物：

这里，式III和式XII中R₁选自卤素，4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或者羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；

而且，当R₁是卤素时，式XII化合物与1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到达沙替尼；

当R₁是4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时式XII化合物即达沙替尼；

当R₁是羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时脱除羟基保护基，从而得到达沙替尼；

在上述合成方法中，当R₁为羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时，所述羟基保护为通过下列基团保护羟基：甲氧基甲醚、叔丁氧甲醚、2-甲氧乙氧甲醚、甲硫基甲醚、(苯基二甲硅基)甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、(4-甲氧苯氧基)甲醚、孟氧甲醚、四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚、1-乙氧基乙醚、烯丙基醚，对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、对硝基苄醚，二异丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基，甲氧甲酯、9-芴甲酯、2-(三甲硅基)乙酯、异丁酯、乙烯酯、烯丙酯、对硝基苯酯或苄酯；

在上述合成方法中，当R₄为取代的C1-C6的烷氧基，而且所述的取代基为芳基或取代的芳基时，所述的芳基为苯基；所述的取代芳基为一个或多个C1-C4烷基或烷氧基、卤素或硝基取代的苯基；

在上述合成方法中，羟基保护基Pg为甲氧基甲醚、叔丁氧甲醚、2-甲氧乙氧甲醚、甲硫基甲醚、(苯基二甲硅基)甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、(4-甲氧苯氧基)甲醚、孟氧甲醚、四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚、1-乙氧基乙醚、烯丙基醚，对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、对硝基苄醚，二异丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基，甲氧甲酯、9-芴甲酯、2-(三甲硅基)乙酯、异丁酯、乙烯酯、烯丙酯、对硝基苯酯或苄酯。