[发明专利]一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及一种简捷的制备高纯度达沙替尼的新合成方法以及中间体化合物。

背景技术

达沙替尼(Dasatinib)，商品名SPRYCEL^TM，是由BMS公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，用于成人慢性髓性白血病(CML)，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，化学结构如下：

J·达斯等在2002年5月8日公开的中国专利申请，公开号CN1348370A，公开了一种合成达沙替尼的方法。该方法以2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，通过下列的路线从而合成达沙替尼：

此外，陈邦池等在2007年6月13日公开的中国专利申请，公开号CN1980909A，公开了另一种合成达沙替尼的方法。该方法通过应用异氰酸酯或硫脲，形成噻唑环，从而合成达沙替尼：

或者

Li等在2007年9月20日公布的专利国际申请(公布号WO2007/106879A2)中描述了另一种合成达沙替尼的方法-其采用另外一种硫脲衍生物来合成三苯甲基保护氨基的噻唑环，再经过脱保护，与2-甲基-4，6-二氯嘧啶、1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到达沙替尼：

Das等在J.Med.Chem.2006，49，6819-6832(2-Aminothiazole as aNovel Kinase Inhibitor Temple.Structure-Activity Relationship Studies towardthe Discovery of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-pyperizinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1，3-thiazole-5-carboxamide)中公开了另一种合成达沙替尼的方法，以2-氯噻唑为起始原料，采用4-甲氧基苄基保护氨基，从而合成达沙替尼：

尽管如此，本领域仍存在这样的渴望：一种适于工业化生产的、以容易获得的原料简捷地合成高纯度达沙替尼的新方法。

发明内容

发明人经大量的研究，成功地研发出一种简捷的适于工业化生产的且以容易获得的原料为起始物合成高纯度达沙替尼的方法，克服了现有技术中存在的不足。

本发明的目的是提供一种达沙替尼的合成方法。

本发明的另一目的是提供用于合成达沙替尼的中间体化合物。

本发明的第三个目的是提供高纯度达沙替尼的制备方法。

具体地说，本发明是通过下列技术方案来实现的：

本发明提供了一种达沙替尼的合成方法，包括下列步骤：式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物：

其中，