[发明专利]一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗血小板聚集作用的化合物及其制备方法。

背景技术

血栓形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，威胁着人类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素。虽然近年来开展的溶栓治疗、介入治疗甚至手术治疗使急性心肌梗死和脑梗死的治疗取得了令人瞩目的进展，患者抢救成功率大大提高，生活质量也有了明显的改善，但心脑血管病致残率毕竟高达30％。因此预防和治疗心脑血管病的药物开发成为近年来关注和研究的热点。导致血栓形成的因素很多，如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在这些因素中血小板是血栓形成的必需物质，故抑制血小板的聚集在血栓病的预防和治疗中发挥着重要的作用。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。

氯吡格雷是目前临床一线的ADP受体抑制剂类抗血小板药，它是在对传统抗血小板药噻氯吡啶(Ticlopidine)进行一定结构改造的基础上研制开发的。产品一经推出即凭借较强的抗栓作用和较小的ADR迅速占领市场。但是在十余年的临床应用实践中发现了TTP和溶血尿毒综合征(HUS)等毒副作用。值得关注的是氯吡格雷在产生抗血小板药理作用的同时还显现了一定的出血倾向副作用。治疗剂量的氯吡格雷达峰时间较长，起效慢，因此给药剂量不易控制，有可能进一步增加其出血倾向。同时由于氯吡格雷为碱性极弱的油状物，需与强酸才能成盐，纯化有一定的困难。其盐遇湿气不稳定，又会析出游离碱，且由于其强酸性，在制剂方面也受到了一定的限制。

而后日本第一三共公司与美国礼来公司在氯吡格雷的基础上又共同开发了一种ADP受体抑制剂类抗血小板药普拉格雷(prasugrel)。大量研究证实与氯吡格雷相比，普拉格雷活性更强，起效更快，病人间对该药的反应差异更小。其与氯吡格雷的临床对照试验结果表明，普拉格雷更能有效地降低非致死性心脏病和卒中导致的死亡，但导致患者出血更多。鉴于药品安全问题现已在全球范围内引起广泛的重视，类似反应停事件决不能重演，为了维护人类的生命安全和家庭幸福世界各国医疗卫生管理部门早已将药品的安全性置于有效性和稳定性之上成为药品衡量的首选标准。因此开发和研制具有较好安全性的药物也成为医药工作者的首要任务。

噻氯匹啶            氯吡格雷            普拉格雷

关于噻吩并吡啶类化合物的合成方法及综述可见于下列文献：

CN1683373；US4681888；US4529596；GB1501797；WO02059128；US4174448；GB1561504；WO2004094374；JP6135970；JP63264588。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开一类起效更快的含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物。

本发明的另一个目的在于，公开了以一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明的再一个目的在于，公开了一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物及其药用盐的制备方法。

本发明还有一个目的在于，公开了一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物及其药用盐，作为抗血小板药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病药物方面的用途。

本发明具体涉及通式I结构的化合物或盐：

其中：R为腈基。

本发明涉及的具有式I结构的化合物，代表化合物如下：

I-1  (5-(2-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯；

I-2  (5-(3-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯；

I-3  (5-(4-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯。