[发明专利]1,1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯的合成和抗肿瘤活性评价

权利要求书

1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸，如通式1所示的化合物

2.一类1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯化合物，具有如下通式：

其中，R选自H、CH₃、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂C₆H₅、CH₂OH、吲哚-5-基-CH₂、CH₂CH₂CO₂Bzl、CH(OH)CH₃、CH(CH₃)₂、环丁胺-2-基、(CH₂)₄NH₂、(CH₂)₃NHC(NH)NHNO₂、咪唑-4-基-CH₂、CH₂CO₂Bzl、CH₂CH₂CONH₂、CH₂CONH₂、CH₂CH₂SCH₃、CH₂C₆H₄OH-p或CH₂S(叔丁基)。

3.一种制备权利要求1所述的1，1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸的方法，是将L-色氨酸在稀盐酸催化下与丙酮进行Pictet-Spengler缩合反应得到。

4.根据权利要求3所述的方法，是在冰浴下将5gL-色氨酸与100ml丙酮混合，往得到的悬浮液中加入5ml浓盐酸和2.5ml水，冰浴下搅拌10分钟后室温搅拌36小时，TLC监测原料斑点消失，浓缩反应液，加入乙醚析出黄色油状物，滴加少量丙酮后，析出大量无色固体即得。

5.一种制备权利要求2所述的1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯化合物的方法，是将1，1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸与氨基酸苄酯或其衍生物偶联生成1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯，其中所述氨基酸苄酯或其衍生物是指氨基酸苄酯或双苄酯的盐、保护基保护的氨基酸苄酯或双苄酯，所述盐是指氨基酸苄酯或双苄酯与对甲苯磺酸、磷酸或盐酸形成的盐，所述保护基包括叔丁氧羰基等常见氨基酸保护基团。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述氨基酸苄酯或其衍生物选自甘氨酸苄酯、丙氨酸苄酯、亮氨酸苄酯、异亮氨酸苄酯、苯丙氨酸苄酯、丝氨酸苄酯、色氨酸苄酯、谷氨酸双苄酯、苏氨酸苄酯、缬氨酸苄酯、脯氨酸苄酯、叔丁氧羰基赖氨酸苄酯、硝基精氨酸苄酯、组氨酸苄酯、天冬氨酸双苄酯、谷酰胺苄酯、天冬酰胺苄酯、蛋氨酸苄酯、酪氨酸苄酯、叔丁基半胱氨酸苄酯，或上述化合物与对甲苯磺酸、磷酸或盐酸形成的盐；所述氨基酸优选L-构型的氨基酸。

7.根据权利要求5所述的方法，所述偶联是在N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-甲基吗啉(NMM)、无水四氢呋喃(THF)存在下进行反应。

8.根据权利要求7所述的方法，是在冰浴下往20ml无水四氢呋喃中加入0.74mmol1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸、0.74mmol N-羟基苯并三氮唑，5分钟后滴加5ml无水THF溶解的0.74mmol二环己基羰二亚胺，得到反应液I；将0.53mmol氨基酸苄酯或其衍生物加入到10ml无水THF中，调pH值8-9之间，得到反应液II；20分钟后将II反应液滴加到反应液I中，室温反应15分钟后补加10ml无水二氯甲烷，并保持反应液pH值8-9。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述调节pH值是用N-甲基吗啉。

10.权利要求2所述的1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。