[发明专利]1,1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯的合成和抗肿瘤活性评价

说明书

技术领域

本发明涉及一类1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯及其合成方法，还涉及其对K562、HepG2、HL60、SH-Sy5y和S180五株肿瘤细胞增殖的抑制活性、在移植性小鼠S180肉瘤模型中的体内抗肿瘤活性和作为抗肿瘤剂的临床应用前景。本发明属于生物医药领域。 

背景技术

恶性肿瘤是多发性疾病，对人类健康造成了严重危害。西方国家的恶性肿瘤的死亡率略低于血管疾病，居疾病死因第二位。我国城市地区的恶性肿瘤的死亡率大约是1.3/1000，其中男性恶性肿瘤病人的死亡率大约为1.6/1000、女性恶性肿瘤病人的死亡率大约为1/1000，居疾病死因第一位。我国农村地区的恶性肿瘤的死亡率大约为1.05/10000，其中男性恶性肿瘤病人的死亡率大约为1.3/1000、女性恶性肿瘤病人的死亡率大约为0.8/1000，居疾病死因第二位。 

肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗多种类型恶性肿瘤的主要手段。因此，寻找新的化学治疗药物是人类与恶性肿瘤抗争中的重要任务。 

β-咔啉对多种人肿瘤细胞具有细胞毒。β-咔啉不仅能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶、IγB激酶复合物(IγK)和DNA的合成，而且能嵌入DNA双螺旋中抑制拓扑异构酶I和II，引起DNA损伤。β-咔啉的DNA嵌入能力还可以稳定DNA双螺旋结构，抑制DNA复制。这些作用使得β-咔啉成为抗肿瘤药物的重要先导结构。2007年发明人曾经披露图1左边的四环咔啉除了具有抑制肿瘤耐药活性之外还有一定的抗肿瘤活性(Jiawang Liu，Guohui Cui，Ming Zhao，Chunying Cui，Jingfang Ju，Shiqi Peng，Dual-acting agents thatpossess reversing resistance and anticancer activities：Design，synthesis，MES-SA/Dx5 cellassay and SAR of 2，2-dimethyl-3-[1’-substi-tutedacetylo-xybenzyl]-4-oxoimidazo[3’，5’：2，3]tetrahydro-β-carbolines，Bioorg.Med.Chem.2007，15，7773-7778)。发明人进一步认识到，将图1左边的四环咔啉简化为右边的三环咔啉，可以更加方便地嵌入DNA双螺旋，因而会有比较好的抗肿瘤作用。按照这种设想，形成了本发明。 

发明内容

本发明的目的在于提供如通式1所示的化合物，即1，1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸 

本发明还提供一类1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯化合物，具有如下通式： 

其中，R选自H、CH₃、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂C₆H₅、CH₂OH、吲哚-5-基-CH₂、CH₂CH₂CO₂Bzl、CH(OH)CH₃、CH(CH₃)₂、环丁胺-2-基、(CH₂)₄NH₂、(CH₂)₃NHC(NH)NHNO₂、咪唑-4-基-CH₂、CH₂CO₂Bzl、CH₂CH₂CONH₂、CH₂CONH₂、CH₂CH₂SCH₃、CH₂C₆H₄OH-p或CH₂S(叔丁基)。 

本发明的另一目的是提供一种制备所述的1，1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸的方法，是将L-色氨酸在稀盐酸催化下与丙酮进行Pictet-Spengler缩合反应得到。