[发明专利]氨基酸修饰的1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及咔啉羧酸的衍生物，尤其涉及氨基酸修饰的1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸及其合成方法，本发明还涉及它们作为抗血栓剂的应用，本发明属于咔啉羧酸衍生物领域

背景技术

血管栓塞性疾病是危害人们生命健康的重要疾病。血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因。寻找抗血栓药物是新药研究的热点之一。1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-S-羧酸是广泛存在于中草药之中的一类重要吲哚生物碱，具有抗血小板聚集活性。本发明人曾经披露，在1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的1位和/或3位引入氨基酸可以改善1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的生物利用度。本发明人还披露，氨基酸修饰的1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的抗血栓活性与它们的伸展构象有关(Jiawang Liu，Xueyun Jiang，Ming Zhao，Xiaoyi Zhang，MeiqingZheng，Li Peng and Shiqi Peng，A class of 3S-2-aminoacyltetrahydro-β-carboline-3-carboxylic acids：Their facile synthesis，inhibition for platelet activation and high in vivo anti-thrombotic potency)。本发明人认识到，在1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-S-羧酸的3位引入肼为臂链接氨基酸有利于形成伸展构象，可以提高生物活性。

发明内容

本发明依据血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因、依据1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-S-羧酸是抗血小板聚集活性的天然物质、依据在1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的1位和/或3位引入氨基酸可以改善1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的生物利用度、依据氨基酸修饰的1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的抗血栓活性与它们的伸展构象有关、依据在1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-S-羧酸的3位引入肼为臂链接氨基酸有利于形成伸展构象的设想，本发明提供了N-[(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基]-N’-氨基酸酰基肼及其制备方法；本发明采用体外抗血小板聚集活性实验和体内抗血栓活性实验(颈总动脉-静脉体外循环旁路丝线模型)评价了它们作为抗血栓剂的应用。

具体的，本发明目的之一是提供具有抗血栓活性的N-[(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基]-N’-氨基酸酰基肼，其结构式为通式I所示：

通式I

其中，AA选自甘氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、酪氨酸、苏氨酸、丝氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺或谷酰胺残基。

本发明目的之二是提供一种合成上述具有抗血栓活性的N-[(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基]-N’-氨基酸酰基肼的方法，包括：

(1)制备1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(2)将1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的羧基用甲酯保护；

(3)将步骤(2)的产物与水合联氨发生肼解生成酰肼化合物；

(4)将步骤(3)的产物与Boc-L-氨基酸偶联；将偶联后的产物脱去保护基，即得。

其中，步骤(1)中所述的1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸可参考以下方法制备得到：将L-色氨酸在稀硫酸催化下与乙醛进行Pictet-Spengler缩合得到1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

步骤(3)中所述的Boc-L-氨基酸优选自Boc-L-甘氨酸、Boc-L-丙氨酸、Boc-L-异亮氨酸、Boc-L-亮氨酸、Boc-L-缬氨酸、Boc-L-蛋氨酸、Boc-L-脯氨酸、Boc-L-酪氨酸、Boc-L-苏氨酸、Boc-L-丝氨酸、Boc-L-色氨酸、Boc-L-天冬氨酸、Boc-L-谷氨酸、Boc-L-天冬酰胺或Boc-L-谷酰胺。

本发明采用体外抗血小板聚集实验以及体内抗血栓活性实验(颈总动脉-静脉体外循环旁路丝线模型)评价了本发明化合物的抗血小板聚集活性；试验结果表明，本发明化合物具有优异的抗血栓活性，可制备成抗血栓剂。