[发明专利]1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的制备方法，具体地说是一种1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法。

背景技术

由于全球气候变暖和人类大量滥用抗生素，很多病菌都具有了较强的耐药性，基因突变很快，如近几年出现的“SARS”、“禽流感”、“甲型H1N1”等病毒，严重危害人类健康，导致抗病毒药用量剧增。利巴韦林就是其中的一种非常重要的抗病毒药物，该药物的化学结构与体内正常代谢物类似，能渗入DNA和RNA，抑制核酸的合成，干扰细胞的正常代谢使细胞增殖受抑和死亡。国内批准治疗肺炎、流行性出血热、角膜炎、流感等，国外用于治疗艾滋病、丙肝及新生儿鲁斯氏肉瘤病毒感染等。而1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯是合成利巴韦林必不可少的重要中间体。全国目前利巴韦林年产约700吨左右，需1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯630吨，占世界产量的60％以上，西方发达国家也越来越多的从中国进口该药，由此可见1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯市场前景非常广阔。1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯还可制备许多含其它活性基团的衍生物，如3-氰基-1H-1，2，4-三氮唑、1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺等化合物，据CN200410064933.3报道，美国辉瑞公司已用3-氰基-1H-1，2，4-三氮唑研制出一种抗癌新药，该药一旦进入推广应用阶段，1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯市场需求量会大幅度上升。

1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯

物化性质：白色片状结晶，无臭、无味；熔点197～200℃，溶于热的水和低碳醇。

分子式：C₄H₅N₃O₂    CAS No.：4928-88-5

结构式：

目前国内外文献报道1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法主要有以下几种：

1、以石灰氮为起始原料，经肼解、草酰化、环合、酯化、重氮化、脱氮等七步反应制得；中国医药工业杂志，1982，13(11)：1-3和1993，24(4)：181-182

其步骤是：先用石灰氮、水合肼和碳酸氢铵制得氨基胍盐，氨基胍盐经过草酸酰化后在强碱性条件下环合得到氨基三氮唑羧酸，氨基三氮唑羧酸在大量硫酸存在下与甲醇酯化，酯化物再与亚硝酸发生重氮化反应后得到重氮盐，分离的重氮盐经过脱氮得到粗产品，粗产品经过重结晶得到目的产物。此方法虽然反应步骤长，分离重氮盐危险性大，但原料廉价易得，是目前通用的工业化生产工艺。

其反应方程式为：

2、以氨基硫脲为原料，经乙酰化、环合、脱硫、氧化、酯化制得；J.Am.Chem.Soc.，1955，77(8)：1538-1540

其步骤是：氨基硫脲与乙酰氯在吡啶中反应生成乙酰氨基硫脲，然后在50～60℃反应在甲醇钠存在下成环得到5-巯基-3-甲基-1，2，4-三氮唑，之后经硝酸氧化脱硫、高锰酸钾氧化甲基为羧酸得到1，2，4-三氮唑-3-甲酸，1，2，4-三氮唑-3-甲酸在饱和的氯化氢甲醇溶液中经过72h的酯化反应得到产品。

其反应方程式为：

此方法反应周期长，效率低，有大量的酸雾严重影响操作人员的身体健康，而且生产中会产生严重污染环境的锰离子，水体呈深紫色，不易处理，因而这种方法在实际生产中不宜使用。

3、以草酸二甲(乙)酯为原料，经氨解、硫代、肼解、环合制得；经氨解、肼解、环合、醇解制得；

其步骤是：日本专利JP85-206367描述，向草酸二甲酯中通入氨气得到草氨酸甲酯，然后和五硫化二磷反应制得硫代草氨酸甲酯，再和甲酰肼反应后加热成环得到产品。

其反应方程式为：

化学试剂，2006，28(8)，503-504描述，由草酸二乙酯和氨气制得的草氨酸乙酯与水合肼、甲脒醋酸盐在回流状态下得到1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺，然后与饱和的氯化氢甲醇溶液反应得到目的产物，总收率32％。

其反应方程式为：

这两种方法虽然反应周期有所缩短，但收率低，经济成本太高，不符合价廉质优的市场规律，不宜工业化生产。

4、以1H-1，2，4-三氮唑为原料，经羟甲基化、高锰酸钾氧化、酯化制得；中国医药工业杂志，2005，36(12)：733-734