[发明专利]2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇的制备方法及其所形成的中间物

说明书

技术领域

本发明是关于一种2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇(2-morpholinoisobornane-10-thiol，MITH)的制备方法及其所形成的中间物。

背景技术

由于生物体内的酵素在进行催化反应时，因其空间结构上具有特定的构形，所以对于不同对掌性的镜像异构物(enantiomer)，可以只针对特定对掌性的异构物进行反应。因此，若要合成具有活性的医药化合物或者是天然物，则需要有催化性的不对称碳-碳键形成反应(catalytic asymmetriccarbon-carbon bond forming reactions)。

针对羰基(carbonyl)化合物，使用有机锌(organozinc)进行具有镜像选择性的加成反应(enantioselective addition)，属于对掌性碳-碳键(chiralcarbon-carbon bonds)建构方法中最具效力的其中一种，此方法目前已经广为研究。研究过程中，已发展出一种衍生自樟脑的对掌性配位体，可用于催化性不对称反应(catalytic asymmetric reactions)，其即(-)-2-外向-吗啉基异嵌烷-10-硫醇。

(-)-2-外向-吗啉基异嵌烷-10-硫醇((-)-MITH)可应用于催化许多不对称碳-碳键的形成反应，例如以下所示的流程1及流程2。

流程1

流程2

应用上述流程，则可以制出二芳基甲醇类的衍生物。举例而言，奥吩那林(orphenadrine)、新苯海拉明(neobenodine)、卡比诺沙明(carbinoxamine)或治疗气喘及慢性阻塞性肺病的CDP840及其类似物的中间产物等的具对掌性的二芳基甲醇(diarylmethanol)，皆可通过(-)-2-外向-吗啉基异嵌烷-10-硫醇作为催化剂来合成。

现在已知的(-)-2-外向-吗啉基异嵌烷-10-硫醇的制备步骤如下流程3所述。

流程3

首先将(1S)-(+)-樟脑磺酸((1S)-(+)-camphorsulfonic acid)的磺酸基(sulfonic acid group)还原成硫醇基(mercapto)，再以BnBr将硫醇基保护，后续进行一连串的反应，中间包括形成肟(oxime)、还原成胺、形成吗啉基(morpholino)，最后使用钠金属使SBn的Bn离去而还原成硫醇基，总共需要六个反应步骤。不过，此方法因最后一步骤需要使用钠金属，故反应危险性较高，不利于大量制备。

发明内容

有鉴于上述，本发明的目的在于提供一种2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇(2-morpholinoisobornane-10-thiol)的制备方法，具有较为简化的合成反应步骤，且其中不使用钠金属，因此更可轻易且安全的制造2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇。

为实现上述目的，本发明提供的2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇(2-morpholinoisobornane-10-thiol)的制备方法，包括以下步骤：

(a)提供一式(I)所示的化合物，

式(I)

其中，R₁及R₂各自为C_1-6烷基、C_5-10环烷基、C_4-9杂环烷基、C_6-10芳基或C_5-9杂芳基，该杂环基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫及氮所组群组的杂原子，或者R₁及R₂两者连接一起形成-(CH₂)_xZ(CH₂)_y-，其中，x及y为1、2或3，Z为CH₂、NH、O或S；

(b)使该式(I)所示化合物转化成一式(II)所示的化合物；

式(II)

(c)将该式(II)所示的化合物还原成一式(III)所示的化合物；

式(III)