[发明专利]新型异喹啉类生物碱衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及新型异喹啉类生物碱衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类健康和生命的重大疾病之一。在我国，据卫生部的统计资料表明：目前每年新生肿瘤患者总数约为212.7万人左右，其中有106万左右的恶性肿瘤新生患者。同时，全国约有268.5万左右在医的肿瘤患者，其中恶性肿瘤现有在医患者148.5万左右。尽管半个多世纪以来抗肿瘤药物的研发与应用取得重要进展，某些类型肿瘤的化疗取得突出的疗效。但是，目前对于大多数类型的药物治疗效果仍难以令人满意。因此，发现和研发新型抗肿瘤药物仍然是生物医药科学领域重要的课题与任务。

众所周知，天然产物也是抗癌药物的重要来源。目前已报道有抗肿瘤活性的植物超过400种。全球应用的175种抗癌药物中有57％直接或间接来源于天然产物。

我国植物资源丰富，具有丰富的药用植物资源和悠久的中草药应用历史。中药有效成分是中草药发挥药效的物质基础，其有效成分众多，很多成分都具有很好的生物活性，并已广泛应用于临床，例如青蒿素、石杉碱甲等。由此从中草药中寻找新型抗肿瘤先导化合物，并对其结构进行改造，得到活性更高，更具成药性的抗肿瘤药物是目前获得新型抗肿瘤药物的捷径之一。

中药延胡索是罂粟科紫堇属植物延胡索(Corydalis yanhusuo W.T. Wang)的干燥块茎，生长于低海拔旷野草地、丘陵、林缘地带。具有活血、利气、止痛的功效。对延胡索化学成分的研究起源于20世纪20年代，其主要成分为延胡索甲素、乙素、丙素、丁素、戊素、辛素、壬素、癸素、子素、丑素、寅素、高白屈菜碱、黄连碱、延胡索胺碱等。其中以延胡索乙素(tetrahydropalmatine，THP)的镇痛作用最强(王文蜀，肖巍，喻蓉，周亚伟，中药延胡索化学成分研究，中央民族大学学报，2007，16(1)：80-82)。其结构式如式Ⅰ所示。

(式Ⅰ)

延胡索乙素是新中国成立以来，用现代科学技术研究中医药获得成功的第一个神经系统药物，已经列入国家药典和大学药理学教本。近几年，随着对其研究的不断深入，还发现其具有降压、抗心率失常、抗血栓、抑制胃酸分泌等药理作用(徐婷，金昔陆，曹慧明，延胡索乙素药理作用的研究进展，中国临床药学杂志，2001，10(1)：58-60)。正是由于延胡索乙素的上述诸多功效，以其为先导物进行结构改造，寻找具有新药效的化合物是一个值得重视的研究方向之一。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有较高抗癌活性的异喹啉类生物碱-延胡索乙素衍生物及其制备方法。

本发明所提供的延胡索乙素衍生物的结构式如式Ⅱ所示：

(式Ⅱ)

式Ⅱ中，R为辛基、异丙基或3-甲基丁基。

当R为辛基时，命名为化合物1，结构式如式Ⅲ所示；

当R为异丙基时，命名为化合物2，结构式如式Ⅳ所示；

当R为3-甲基丁基时，命名为化合物3，结构式如式Ⅴ所示。

(式Ⅲ)(式Ⅳ)(式Ⅴ)

式Ⅱ所示化合物是按照下述方法制备得到的：将延胡索乙素溶于二氯甲烷中，然后加入烷基碘化物R-I，回流反应15-40小时，反应完全后，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯和石油醚(1∶10，v/v)重结晶，得到式Ⅱ所示的化合物；

其中，烷基碘化物R-I中的R为辛基、异丙基或3-甲基丁基。

本发明的另一个目的是提供式Ⅱ所示的延胡索乙素衍生物或其药学上可接受的盐的应用。

本发明所提供的延胡索乙素衍生物或其药学上可接受的盐的应用包括两方面：1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用；2)制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。

在应用1)中，所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞可为肺癌细胞、鼻咽癌细胞、白血病细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞、肛门癌细胞或直肠癌细胞；优选为肺癌细胞、鼻咽癌细胞或白血病细胞。所述肺癌细胞具体可为A-549人肺癌细胞，所述鼻咽癌细胞具体可为KB人鼻咽癌细胞，所述白血病细胞具体可为HL-60人白血病细胞。

在应用2)中，所述肿瘤为癌；所述癌为肺癌、鼻咽癌、白血病、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、皮肤癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、肛门癌或直肠癌，优选为肺癌、鼻咽癌或白血病。