[发明专利]一种普瑞巴林中间体氰二酯的制备方法

权利要求书

1.一种普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

(1)第一步：将等摩尔的磺酰氯和3-甲基丁醛在乙腈中混合，并将混合物冷却，在搅拌条件下加入碱金属氰化物水溶液，然后在室温下继续搅拌，反应结束后向混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，有机层经过水洗后用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂后蒸去有机溶剂得到固体，用乙醇重结晶后得到4-甲基-2-磺酰氧基戊腈；

(2)第二步：将4-甲基-2-磺酰氧基戊腈和碱金属氯化物混合在无水丁酮中，在搅拌下加热，冷却后向反应混合物加入水，再用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂后蒸去有机溶剂，再减压蒸馏得到2-卤代-4-甲基戊腈；

(3)第三步：在氮气保护下，在室温条件下向碱性试剂的四氢呋喃溶液中缓慢滴加丙二酸酯的四氢呋喃溶液，不断搅拌反应混合物，1小时后，向反应混合物中滴加2-卤代-4-甲基戊腈的四氢呋喃溶液，在氮气保护条件和室温下搅拌过夜，将反应混合物冷却，停止通入氮气，加入碳酸钠水溶液，溶液分层后用乙醚萃取，有机层经过水洗后用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂后蒸去有机溶剂得到2-(1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸酯淡黄色液体，即普瑞巴林中间体。

2.根据权利要求1所述的普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备方法，其特征在于所述步骤1的4-甲基-2-磺酰氧基戊腈反应中使用的磺酰氯为苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或乙磺酰氯中的一种，碱金属氰化物为氰化钠或氰化钾。

3.权利要求1所述的普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备方法，其特征在于所述步骤1的4-甲基-2-磺酰氧基戊腈反应中的反应温度为-20～20℃，反应时间0.5～24小时，投料摩尔比为3-甲基丁醛∶磺酰氯∶碱金属氰化物＝1∶0.1～5.0∶0.1～5.0。

4.根据权利要求1所述的普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备方法，其特征在于所述步骤2的2-卤代-4-甲基戊腈反应中使用的碱金属卤化物为氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠或碘化钾中的一种。

5.根据权利要求1所述的普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备方法，其特征在于所述步骤2的2-卤代-4-甲基戊腈反应中的反应温度为20～100℃，反应时间0.5～24小时，投料摩尔比为4-甲基-2-磺酰氧基戊腈∶碱金属卤化物＝1∶0.1～5.0。

6.根据权利要求1所述的普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备方法，其特征在于所述步骤3的2-(1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸酯反应中使用的丙二酸酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸甲乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二丁酯或丙二酸二叔丁酯中的一种，反应中使用的碱性试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种。

7.根据权利要求1所述的普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备方法，其特征在于所述步骤3的2-(1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸酯反应中投料摩尔比为2-卤代-4-甲基戊腈∶丙二酸酯＝1∶0.1～5.0。