[发明专利]一种普瑞巴林中间体氰二酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种涉及医药中间体的制备方法，特别是涉及一种普瑞巴林中间体氰二酯(Cyanodiester)的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

普瑞巴林(pregabalin，PGB)是由世界某制药公司开发的新型γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，是神经递质GABA的一种类似物，具有脂溶性，能通过血脑屏障。在神经递质传递过程中，随钙离子突触前释放增加，而神经递质释放增加，可通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基α2-σ蛋白，减少钙离子内流，从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放，从而有效控制神经性疼痛。

普瑞巴林具有剂量低、服药次数少、副作用小、持续时间长等优点。因为具有良好的抗焦虑、治疗神经痛以及对癫痫病治疗效果更好、给药更方便，被认为是癫痫治疗药中最有希望的一种药物，具有良好的市场前景。

关于普瑞巴林中间体氰二酯的制备，目前有下列论文和专利报道：

(1)Grote TM，Huckabee BK，Mulhern T，Sobieray DM，Titus RD.Methodof making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid.WO9640617，1996-12-19.

(2)Dhar DS，Kumar R，Rao TT，Ambalal DK.Preparation of crystallineform of pregabalin.WO2008062460，2008-05-29.

(3)Tou JS，Schleppnik AA.Method of producing mono-subst itutedterminal diesters.US4428887，1984-01-31.

(4)Tou JS，Schleppnik AA.Novel 1，2-ester transposition reactions.J Org Chem，1983，48(5)：753-755.

WO9640617和WO2008062460报道的是氰二酯制备方法的反应式如下：

该方法是以3-甲基丁醛与丙二酸二乙酯为原料，经过缩合，再与氰化物加成得到，该方法存在缩合产物产率低，分离困难，不易纯化，杂质高，收率低等问题。

US4428887和J Org Chem，1983，48(5)：753-755报道的是氰二酯制备方法的反应式如下：

该方法是以2-氰基-2-异丁基丁二酸二乙酯为原料，在碱性催化剂存在下重排得到，该方法存在原料不易获得，收率低，成本高等问题。

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术所存在的上述问题，提供一种新的具有产品操作简便、反应条件温和、纯度高、成本低、收率高等特点的普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备方法。

本发明给出的技术解决方案是：这种普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

(1)第一步：将等摩尔的磺酰氯和3-甲基丁醛在乙腈中混合，并将混合物冷却，在搅拌条件下加入碱金属氰化物水溶液，然后在室温下继续搅拌，反应结束后向混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，有机层经过水洗后用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂后蒸去有机溶剂得到固体，用乙醇重结晶后得到4-甲基-2-磺酰氧基戊腈；

(2)第二步：将4-甲基-2-磺酰氧基戊腈和碱金属氯化物混合在无水丁酮中，在搅拌下加热，冷却后向反应混合物加入水，再用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂后蒸去有机溶剂，再减压蒸馏得到2-卤代-4-甲基戊腈。

(3)第三步：在氮气保护下，在室温条件下向碱性试剂的四氢呋喃溶液中缓慢滴加丙二酸酯的四氢呋喃溶液，不断搅拌反应混合物，1小时后，向反应混合物中滴加2-卤代-4-甲基戊腈的四氢呋喃溶液，在氮气保护条件和室温下搅拌过夜，将反应混合物冷却，停止通入氮气，加入碳酸钠水溶液，溶液分层后用乙醚萃取，有机层经过水洗后用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂后蒸去有机溶剂得到2-(1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸酯淡黄色液体，即普瑞巴林中间体。

为更好的实现本发明的目的，所述步骤1的4-甲基-2-磺酰氧基戊腈反应中使用的磺酰氯为苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或乙磺酰氯中的一种，碱金属氰化物为氰化钠或氰化钾。