[发明专利]氟-18标记的半乳糖化壳聚糖化合物及其制备方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及到氟-18标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，特别是涉及到一种氟-18标记的半乳糖化壳聚糖化合物及其制备方法。

背景技术

ASGP受体(Asialoglycoprotein receptor，ASGP-R)是去唾液酸糖白蛋白受体的简写，存在于哺乳动物肝细胞膜上，是介导肝脏清除血液中去唾液酸糖蛋白(Asialoglycoprotein，ASGP)的专一位点。除了白蛋白之外几乎所有血浆蛋白都为糖蛋白，在被肝脏合成并释放到血液时，其糖链末端为唾液酸。唾液酸与其它糖基形成较弱的连接，在血液中并不稳定，很易被清除。唾液酸部分被清除，标志着这个糖蛋白寿命的结束。大部分血浆蛋白中半乳糖结构都位于末端的第二位上，因此当末端的糖被酶解后，以半乳糖结尾的糖蛋白就可以作为ASGP受体的作用底物。去唾液酸糖蛋白一旦在细胞表面与ASGP受体结合，所形成的配体-受体复合物迅速内化，5分钟左右进入前溶酶体囊泡后由于pH的作用而解离，受体再循环到质膜，大部分配体经溶酶体酶的作用而被分解代谢，小部分配体则绕过溶酶体的降解而排入胆汁，或穿过细胞膜返回细胞表面仍与受体相结合。这个过程可以维持血浆糖蛋白的动态平衡。ASGP受体可以在一定程度上反映出有效肝细胞功能，在肝炎、肝硬化或肝癌等肝损伤性疾病发生时，其数量和活性均受到损害。肝炎疾病在世界范围内都是一种高发疾病，特别是肝硬化继发肝癌患者众多，严重影响人类健康与生活质量，其重要性现在已经引起广泛关注突现。1984年Vera等通过化学合成方法将半乳糖结构与人血清白蛋白偶联得到新乳糖白蛋白(galactosyl-neoglycoalbumin，NGA)，并经^99mTc标记后进行肝显像研究。1986年Kubota等研制了一种^99mTc标记GSA(^99mTc-diethylenetriamine pentaaceticacid-galactosyl-human serum albumin)，通过增加双功能连接剂DTPA(二乙烯三胺五乙酸)结构，简化了标记条件，减少了非特异性结合。日本已经利用ASGPR显像剂为核医学肝脏SPECT显像建立了三维肝脏模型，该显像技术可以真实、数字化地反映肝脏功能，这样既可以对肝硬化患者术前肝功能进行正确的评估，帮助预测手术风险、制定治疗方案，降低肝脏手术的围手术期死亡率。

正电子发射型计算机断层显像(PET)是核医学领域先进的临床检查影像技术。与SPECT相比具有更高的分辨率和灵敏度，特别是PET与CT结合在一起，提高了定位的准确性。1985年Vera等报道了用⁶⁸Ga标记的NGA可用于PET显像，其在小鼠中的生物分布与^99mTc-GSA相似。氟-18是核医学最常用的PET核素，通过加速器生产，其具有优良的物理性能和合适的半衰期(110min)。正电子标记的ASGP受体显像剂对于肝脏显像，特别是对于建立三维肝脏数字模型有重要的意义。目前深入研究开发用于肝受体显像的PET显像剂，特别是氟-18标记的ASGP受体显像剂是本技术领域需要解决的重要课题。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有化学稳定性强、生物性能好、化学纯度高、制备简单及使用成本低，应用在肝脏受体正电子发射型计算机断层显像领域的氟-18标记的半乳糖化壳聚糖化合物。

本发明的另一目的是提供所述氟-18标记的半乳糖化壳聚糖化合物的制备方法。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：一种氟-18标记的半乳糖化壳聚糖化合物，通过对氟苯甲酸([¹⁸F]FB)与半乳糖化壳聚糖分子链的氨基连接得到氟-18标记的半乳糖化壳聚糖化合物，其分子表达式为[¹⁸F]FB-GC，其结构通式为：

氟-18标记的半乳糖化壳聚糖的制备方法如下：

以放射性N-琥珀酰亚胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸酯([¹⁸F]SFB)与半乳糖化壳聚糖(GC)在碱性条件下反应制备得到所述的放射性氟-18标记的半乳糖化壳聚糖化合物，其制备步骤为：

a.在K₂CO₃、K_2.2.2.和[¹⁸F]F^-与4-三甲胺基苯甲酸乙酯三氟甲基磺酸盐在加热条件下反应20分钟后，用NaOH水解后，加入HCl得到4-[¹⁸F]氟苯甲酸；