[发明专利]抗癌用化合物及制备方法

权利要求书

1.式I表示的化合物，或者其药学上可接受的盐：

式I中该化合物的名称为N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-[4-(N-甲基-甲酰胺)(4-吡啶氧基)苯基]-硫脲。

2.制备式I的化合物的方法，其特征在于：

(1)40℃下，往吡啶-2-羧酸的氯化亚砜溶液中滴加二甲基甲酰胺，搅拌，然后将温度升至72℃，搅拌过夜，待反应完成后冷却至室温，减压除去氯化亚砜，加入甲苯，减压蒸干，再加入甲苯，得到4-氯吡啶-2-碳酰氯的甲苯溶液；

(2)将甲胺水溶液冷却至-5℃，往所述甲胺水溶液中滴加所述4-氯吡啶-2-碳酰氯的甲苯溶液，在温度低于20℃时进行搅拌，然后再加入乙酸乙酯与水，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至橘黄色油状物，得到4-氯(2-吡啶)-N-甲基羧酸胺；

(3)在氮气保护下，将4-氨基苯酚溶解在二甲基甲酰胺中，然后加入叔丁醇钾，室温搅拌，然后加入所述4-氯(2-吡啶)-N-甲基羧酸胺、碳酸钾，加热至80℃反应过夜，待反应完成后冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，有机层依次用饱和碳酸钠水溶液与饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物柱层析，石油醚∶乙酸乙酯＝3/1～0/1，V/V，得到黄色固体产物4-[(4-氨基苯氧基)(2-吡啶)]-N-甲基羧酸胺：

(4)在氮气保护下，20℃时，将所述4-[(4-氨基苯氧基)(2-吡啶)]-N-甲基羧酸胺与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯加入到二氯甲烷中，搅拌过夜，待反应完成后浓缩反应液，残余物柱层析，二氯甲烷∶甲醇＝1/0～200/1～50/1，V/V，得到黄色粗品，将该黄色粗品溶解在二氯甲烷中，加入乙醚，有晶体析出，过滤，以乙醚洗涤，干燥，得到式I中所述化合物N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-[4-(N-甲基-甲酰胺)(4-吡啶氧基)苯基]-硫脲。

3.制备式I的化合物的甲苯磺酸盐的方法，其特征在于：将式I中所述化合物N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-[4-(N-甲基-甲酰胺)(4-吡啶氧基)苯基]-硫脲和无水乙醇加入反应瓶中，搅拌升温至回流，溶清后加入甲苯磺酸，进行回流反应，待反应完成后冷却至室温，过滤，以乙醇洗涤，干燥，得粗品，将该粗品加入到蒸馏水中，搅拌，加热回流，溶清后加入活性炭，趁热过滤，滤液室温放置后过滤，干燥，得到式I中所述化合物的甲苯磺酸盐。

4.式II表示的化合物，或者其药学上可接收的盐：

式II中该化合物的名称为N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-[4-(N-甲基-甲酰胺)(4-吡啶硫基)苯基]-硫脲。

5.制备式II的化合物的方法，其特征在于：

(1)40℃下，往吡啶-2-羧酸的氯化亚砜溶液中滴加二甲基甲酰胺，搅拌，然后将温度升至72℃，搅拌过夜，待反应完成后冷却至室温，减压除去氯化亚砜，加入甲苯，减压蒸干，再加入甲苯，得到4-氯吡啶-2-碳酰氯的甲苯溶液；

(2)将甲胺水溶液冷却至-5℃，往所述甲胺水溶液中滴加所述4-氯吡啶-2-碳酰氯的甲苯溶液，在温度低于20℃时进行搅拌，然后再加入乙酸乙酯与水，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至橘黄色油状物，得到4-氯(2-吡啶)-N-甲基羧酸胺；

(3)在氮气保护下，将4-氨基苯硫酚溶解在二甲基甲酰胺中，加入叔丁醇钾，室温搅拌，然后加入所述4-氯(2-吡啶)-N-甲基羧酸胺、碳酸钾，加热至80℃反应过夜，待反应完成后冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，有机层依次用饱和碳酸钠水溶液与饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物柱层析，石油醚∶乙酸乙酯＝3/1～0/1，V/V，得到黄色固体产物4-[(4-氨基苯硫基)(2-吡啶)]-N-甲基羧酸胺；

(4)在氮气保护下，20℃时，将所述4-[(4-氨基苯硫基)(2-吡啶)]-N-甲基羧酸胺与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯加入到二氯甲烷中，搅拌过夜，待反应完成后浓缩反应液，残余物柱层析，二氯甲烷∶甲醇＝1/0～200/1～50/1，V/V，得到黄色粗品，将该黄色粗品溶解在二氯甲烷中，加入乙醚，有晶体析出，过滤，以乙醚洗涤，干燥，得到式II中所述化合物N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-[4-(N-甲基-甲酰胺)(4-吡啶硫基)苯基]-硫脲。