[发明专利]抗癌用化合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗癌用化合物和它们的盐、其制备方法以及含有它们的药物组合物。

背景技术

原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤，高发于我国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸。我国肝癌发病率位居全球之首，在国内位居肿瘤的第2位，特别是在东南沿海高发，江苏省更是高达第1位。肝癌发病凶险、进展快、死亡率高、治疗效果差。中国内地、东南亚及非洲是全球三个肝癌高发地区。世界卫生组织年度健康报告显示，肝癌发病率为23.7/10万，全球每年有62万人死于肝癌，中国占45％。

由于起病隐袭，大多数患者在确诊时已达中晚期，往往失去了手术根治机会。初诊患者中仅10％～15％可以根治性切除，而术后5年复发率高达50％～80％。晚期患者治疗非常棘手，效果很差，生存时间短，诊断后平均生存时间仅3～4个月，平均5年生存率仅5％，因此肝癌的确存在早期诊断率低、手术切除率低、预后恶劣等特点，因此被称为“癌中之王”。

有关肝癌的治疗手段，目前主要有手术切除、肝移植、肝动脉介入治疗、经皮消融、系统化疗以及传统医药治疗等。国内外学者一直致力于肝癌治疗研究。我国的吴孟超、汤钊猷院士在上个世纪70、80年代曾进行了许多有意义的探索，如改进手术方法，包括小肝癌的诊治、肝癌的不规则切除和二期切除等，贡献巨大。对于中晚期肝癌，肝动脉介入治疗是最重要的保守治疗手段，对部分患者具有明显的疗效。然而，介入治疗临床应用受到诸多限制，不少病例并不符合介入治疗的指征，比如，有严重的肝肾功能不全、重度腹水、骨髓造血功能抑制或凝血功能障碍、肿瘤太大(占肝脏的体积超过70％)、门静脉主干癌栓完全闭塞、重度门脉高压、合并活动性消化道溃疡或远处转移的患者就不能采取介入治疗。此时，虽然可以采取全身化疗来作为姑息治疗手段，然而肝癌细胞对多种化疗药物抗拒，传统的化疗药物疗效很低，同时，患者通常存在病毒性肝炎、肝硬变等基础肝病，肝功能不良，对化疗的耐受性差，往往不能接受强烈化疗。近年来，临床上正在积极探索一些新的化疗药物如奥沙利铂、吉西他滨和卡培他滨等应用于肝癌治疗，已有苗头，但都仍然在研究之中，还未获得最终结果。

Sorafenib(索拉非尼)由德国拜耳公司研发，是一种新型信号转导抑制剂，综合两种抗癌途径Raf/MEK/ERK信号通路和VEGFR、PDGFR，达到抑制肿瘤细胞增殖、抗血管生成目的。索拉非尼是分子靶向治疗药物，这是一种完全崭新的肝癌治疗药物和策略方法，而其结果显著，能有效地延长了晚期肝癌患者的生存时间，应该说是晚期肝癌治疗上的一个突破性进展和里程碑，真正地开创了肝癌靶向治疗的新时代，。

我们通过化学分子修饰方法改造索拉非尼的化学结构生产出二种全新的化合物实体物质，能广泛抑制包括肝癌细胞在内的多种类型的人肿瘤细胞系的生长，诞生了本发明。

发明内容

本发明的第一个目的是提供两种具有抗癌作用的新化合物和它们的盐；本发明的第二个目的是提供新化合物的制备方法；本发明的第三个目的是提供含有新化合物的药物组合物。

本发明提供两种新化合物，N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-[4-(N-甲基-甲酰胺)(4-吡啶氧基)苯基]-硫脲和N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-[4-(N-甲基-甲酰胺)(4-吡啶硫基)苯基]-硫脲，或者它们的药学上可接受的盐。

该两种化合物的结构式如式I和式II所示：

式I中的化合物，通过核磁共振技术阐明其结构和质谱计算化合物分子量：1H-NMR(400MHz，DMSO)δ10.159(s，1H)，10.182(s，1H)，8.777-8.790(d，J＝5.2Hz，1H)，8.525-8.539(d，J＝5.6Hz，1H)，8.086-8.092(d，J＝2.4Hz，1H)，7.804-7.832(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.671-7.692(d，J＝8.4Hz，1H)，7.567-7.589(d，J＝8.8Hz，2H)，7.419-7.426(d，J＝2.8Hz，1H)，7.221-7.243(d，J＝8.8Hz，2H)，7.175-7.195(dd，J1＝5.6Hz，J2＝2.4Hz，1H)，2.781-2.793(d，J＝4.8Hz，3H).MS 497[M+H]+.

合成式I中的化合物的反应方程式如下所示：

式I中的化合物与甲苯磺酸反应生成该化合物的甲苯磺酸盐。