[发明专利]可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的合成方法。同时，本发明还涉及该可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶作为药物释放载体的应用，特别涉及作为水杨酸药物释放载体的应用。

背景技术

超支化聚合物具有不同于线形聚合物的独特性能，在许多领域都有潜在应用，近十几年来一直是有机合成和高分子材料领域研究的热点之一。相对于线性高分子，超支化聚合物具有高溶解度、低粘度、高的化学反应活性和大量可改性的末端基等优点。根据不同的需要，许多研究者设计出了具有多种用途的新型功能材料。随着对超支化聚合物研究的深入和发展，陆续有报道超支化聚合物在液晶材料、传感器、离子导电、超分子自组装体系、基因工程、可溶性官能团载体等方面的应用。超支化聚合物在医学上可作为药物释放的载体，它能改善药物在生物体内的浓度和释放速率。

聚乙二醇具有良好的溶解性，既可以溶于水又可以溶于各种有机溶剂，具有较好的两亲性以及良好的生物相容性，是良好的生物材料，而且已经被美国联邦药品管理局批准用于人体。人们通过各种方法将聚乙二醇(PEG)引入聚合物的分子链中，以使聚合物的亲水性能得以改进，从而调节其降解速度和改善脆性，提高其成型加工性能。而且聚乳酸-聚乙二醇共聚物(PLEG)在人体内外都可以自然降解，是一种重要的生物降解材料，被广泛应用于药物缓释载体、组织工程支架材料等生物医学领域。而且作为生物相容性聚合物，聚乙二醇被广泛应用于药物缓释载体、组织工程支架材料等生物医学领域。

以聚乙二醇为基材制备的水凝胶和微凝胶也已经在药物释放载体等生物医学领域有了广泛的应用。聚乙二醇(PEG)具有高亲水性和生物相容性，具有抑制蛋白质吸附和细胞黏连的性能，在PEG基材上不会发生生物相互作用，当PEG凝胶用于组织工程材料时，细胞可悬浮在聚合物水溶液中，光聚合细胞均匀分散在水凝胶支架内，此类光聚合可离体或原位进行。PEG已被FDA批准可用于人体。因此，PEG水凝胶材料有望用于生物功能的基材。

Chie Kojima等报道了聚乙二醇接枝超支化物可以作为一种非常好的药物载体]。Ji Sun Park等用聚乙二醇(PEG)和疏水性聚(ε-己内酯)合成了可生物降解弹性亲水性水凝胶支架，并作为兔软骨细胞的形成新软骨蛋白的载体。

发明内容

本发明的目的是提供一种可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶。

本发明的另一个目的是提供一种可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的合成方法。

本发明还有一个目的，就是提供一种可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶作为水杨酸的药物释放载体的应用。

(一)聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的合成

本发明可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的合成方法，包括以下工艺步骤：

(1)(乳酸-谷氨酸)共聚物的合成

室温下，在氮气保护下，将乳酸、谷氨酸、均苯四甲酸酐以2∶1∶0.1～3∶1∶0.1的摩尔比加到反应瓶，于0.100Mpa～0.085MPa、120～170℃下反应6～10小时，至体系透明且较为粘稠；冷却，用DMSO溶解，过滤除去未反应的谷氨酸；滤液用蒸馏水沉淀，过滤，得到淡黄色的固体物质，真空干燥，即得乳酸-谷氨酸共聚物。

所述乳酸为质量浓度85％～90％的乳酸水溶液。

(2)聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的制备

将(乳酸-谷氨酸)共聚物与聚乙二醇以1∶2～1∶4的摩尔比溶于丙酮、二氯甲烷、正己烷的混合溶剂中，加入(乳酸-谷氨酸)共聚物摩尔量2～4倍的缩合剂1，3-二环己基碳化二亚胺、(乳酸-谷氨酸)共聚物摩尔量0.1～0.2倍的催化剂4-二甲氨基吡啶，在N₂保护下室温反应1～2h；过滤除去白色的沉淀，旋干溶剂得到黄色粘稠粗产品，然后透析除去未反应的小分子、催化剂及杂质，旋干溶剂得到的黄色粘稠固体，真空干燥即得。

所述的聚乙二醇为聚乙二醇600。

所述丙酮、二氯甲烷、正己烷的混合溶剂中，丙酮、二氯甲烷、正己烷以1∶1∶2～1∶1∶4的体积比混合。

(二)聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶

1.交联微凝胶的形态

通过光学显微镜对本发明合成的微凝胶的形态进行了表征，图1为聚(谷氨酸-乳酸)共聚物微凝胶的形貌图。从图1可以发现，本发明制备的微凝胶颗粒呈球形，均匀的分散在水相中，但微凝胶的大小不是很均一。微凝胶的粒度在500nm～3um的范围内。

2.交联微凝胶的性能

2.1聚(谷氨酸-乳酸)共聚物交联微凝胶的溶胀性能