[发明专利]咪唑啉-2,4-二酮类衍生物及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属有机化合物的合成，主要涉及具有二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制活性的咪唑啉-2，4-二酮类衍生物的制备方法，以及所述化合物在制备治疗或预防与二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)有关的疾病药物中的应用，例如糖尿病特别是2型糖尿病。

背景技术

糖尿病是一种多病因的代谢紊乱性疾病，其特征是胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足。糖尿病已经成为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病，我国的糖尿病患者已逾4000万人，且发病率仍逐年增加。现有的抗糖尿病药物主要有：胰岛素及其类似物，磺酰脲类，格列酮类，α-糖苷酶抑制剂，双胍类等。这些药物主要存在体重增加，低血糖以及胃肠道不良反应等副作用。因此，寻找和开发新型的降糖药物具有十分重要的意义。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由小肠L细胞分泌的一种肽类激素，属于一种肠促胰岛素。其生理功能包括：促进胰岛素分泌和生物合成；刺激胰岛β细胞增生分化，并抑制其凋亡；抑制胰高血糖素分泌；抑制胃肠的蠕动和胃液分泌，延迟胃排空，抑制食欲(G.E.Lim，et al.，Diabetes，2006，55，S70；F.Giorgino，et al.，Diabetes Res.Clin.Pract.2006，74，S152；D.J.Drucker，Diabetes Care，2003，26，2929)。但是，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)易被体内的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)特异性降解而失去活性。所以，抑制DPP-Ⅳ可增加GLP-1的半衰期并延长其有利作用，进而改善糖尿病症状。设计、合成二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂作为抗糖尿病药物已成为当今研究的热点(M.Pal，et al.，Bioorg.Med.Chem.，2009，17，1783-1802)。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一类结构新颖的具有抑制二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)活性的咪唑啉-2，4-二酮类衍生物及其生理可接受的盐，所述衍生物具有以下结构通式：

其中：

R₁和R₂各自独立地选自：

(1)C₁～C₅的直链或支链烷基，或C₁～C₅的直链或支链烷氧基，或C₃～C₈环烷基，或C₂～C₆的烯基或炔基，或有取代或无取代基的杂环、芳杂环、稠环、稠杂环以及苯环，其中取代基包括单取代、二取代、三取代，取代基一般为卤原子、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、含1-3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；

(2)COR₃，其中R₃为C₁～C₅的直链或支链烷基，或C₁～C₅的直链或支链烷氧基，或有取代或无取代基的杂环、芳杂环、稠环、稠杂环以及苯环，取代基包括单取代、二取代、三取代，取代基一般为卤原子、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、含1-3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；

(3)(CH₂)_nR₄，其中n＝1～3，R₄为有取代或无取代杂环、稠环、稠杂环、芳杂环以及苯环，比如：氰基吡咯烷，氰基苯，2，4，5-三氟苯，3，4-二氟苯，氟苯，苯并咪唑，苯并噻吩，氰基取代的萘环，氰基取代的吡啶等；

本发明的另一个目的是提供上述目标化合物的制备方法，通过以下步骤实现：

反应式：

上述反应式是分别用于制备目标化合物Ⅲ的反应式，其中化合物Ⅱ(3-取代咪唑啉-2，4-二酮)可通过化合物Ⅰ(咪唑啉-2，4-二酮)与R₁CH₂X(X＝Cl或Br)反应得到，目标化合物Ⅲ可由化合物Ⅱ进一步与R₂CH₂X(X＝Cl或Br)反应制得，柱层析分离得到纯品。在这两步反应中，使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)作溶剂，用氢化钠(NaH)或碳酸钾(K₂CO₃)作碱，反应温度为30～90℃，反应时间为2～8小时。R₁和R₂的定义同通式。

具体通过以下步骤制备：