[发明专利]含有非索非那定的口溶性片剂

说明书

本发明专利申请是国际申请号为PCT/EP02/14917，国际申请日为2002年11月14日，进入中国国家阶段的申请号为02822602.X的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及含有非索非那定包衣颗粒的口溶性片剂。本发明还涉及所述非索非那定包衣颗粒，所述口溶性片剂的制备方法和用途。

在本发明的论述正文中，术语“口溶性片剂”是指在口颊腔内与唾液接触时，能在不到60秒钟，最好不到40秒钟内崩解形成容易吞咽的悬浮液的片剂。

崩解时间，相当于该片剂放入口颊腔与唾液接触至形成悬浮液(由于片剂崩解而无需咀嚼)被吞咽所经历的时间。

发明背景

非索非那定是一种已知的合成性抗过敏药物，其化学名称是：(±)-4-[1-羟基-4-[4(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸。

非索非那定是特芬奈啶(terfenadine)的一种代谢产物，是具有选择性外周H1-受体拮抗活性的一种抗组胺物质。

非索非那定e的资料可从例如美国专利号4,254,129中得知，是本领域中众所周知的，并且已经有商品供应，具体是商品名为Allegra的口服片剂或胶囊剂。

以商品名Allegra可获得的片剂，含有30、60、或180毫克非索非那定氯氢化合物(依用量而定)，以及赋形剂，交联羟甲纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和预胶凝化淀粉。所述片剂包有一种薄膜，这种薄膜以羟丙基甲基纤维素为基础，并混合有氧化铁、聚乙二醇、聚维酮(povidone)、二氧化硅酮、和二氧化钛。

非索非那定口服具有高度活性。尽管已有许多口服药物制剂，但仍然需要商品化可接受的，患者特别是儿童和老年人服用方便而能接受的口服非索非那定制剂。

配制口服非索非那定药物组合物的一个特殊的难题是，其具有令人不愉快的强烈苦味和余味。

配制非索非那定口服药物组合物的另一个难题是，其溶解度很低，尤其是在胃内条件下(非索非那定HCl在pH 1.2的缓冲水溶液中的溶解度为0.2毫克/ml)。

为此，非常需要开发含有非索非那定的具有掩蔽苦味性能，同时允许口服后从该颗粒中快速释放此活性成分而被机体快速吸收的包衣颗粒。

此外，有些患者，特别是儿童和老年人，吞嚥片剂甚至液体有困难。

据估计，有50％的人有吞咽片剂困难问题。这造成很差的或甚至不能顺从的治疗，对治疗效果有负面影响(H.Seager，1998，J Pharm.Pharmacol.50，375-382)。

纳入本文作为参考的美国专利US 5,464,632，US 6,106,861，WO 00/27357和WO 00/51568中，已描述了口服崩解性多颗粒性片剂。其活性成分以包衣微晶体或包衣微粒形式存在。

迄今，还没有一种非索非那定口服制剂，适合于吞咽困难的患者，或者适合于服用非液态药物困难的患者。

为此，迫切期望要解决这一难题，开发一种含有非索非那定的口溶片剂，其具有掩蔽苦味的性能可产生愉快口感，这种片剂服用时，不会令患者不愉快，其获得的药物动力学参数，在生物学上至少相当于常规非索非那定口服制剂，例如，商品名Allegra可购买到的那些片剂。

本申请人惊奇地发觉，将含有非索非那定作为活性成分的药片制成包衣颗粒形式，加入至少含有一种崩解剂、可溶性稀释剂和润滑剂，以及任选的溶胀剂、抗静电剂、渗透剂、甜味剂、香味剂和着色剂的赋形剂混合物可获得这些特性。

本发明涉及的口溶性片剂，能够在颊腔内与唾液接触后，在不到60秒钟，最好不到40秒钟内，形成一种容易吞咽的悬浮液。这类片剂内含有包衣颗粒形式的活性成分非索非那定，和至少含有一种崩解剂、可溶性稀释剂、和润滑剂，以及任选的溶胀剂、抗静电剂、渗透剂、甜味剂、香味剂和着色剂的赋形剂混合物。

令人惊奇的是，虽然本发明的这类片剂能在口颊腔内崩解而释放出相当于常规制剂的活性成分，但它们还具有令人愉快的口味。

而且发现，本发明的这类口溶性片剂显示了高度的稳定性和物理完整性。例如，在贮藏、操作、包装等时，能保持其良好的崩解性能。

非索非那定可以以其外消旋酯形式或单一对映体形式，或外消旋酯或其单一对映体的游离碱形式或酸加成盐形式使用。可以采用常规方法从其游离碱形式制备其酸性加成盐形式，反之也然。适用的酸加成盐形式的例子包括：氢氯化物、乳酸盐、和抗坏血酸盐，优选氢氯化物。非索非那定的氢氯化物盐形式为首选。

在一优选实施例中，非索非那定颗粒的粒度是100％的粒子平均粒度小于20微米。