[发明专利]一种新的达沙替尼合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及一种新的达沙替尼合成方法。

背景技术

达沙替尼(Dasatinib)，商品名SPRYCEL^TM，是由BMS公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，用于成人慢性髓性白血病(CML)，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，化学结构如下：

J·达斯等在2002年5月8日公开的中国专利申请，公开号CN1348370A，公开了一种合成达沙替尼的方法。该方法以2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，通过下列的路线从而合成达沙替尼：

此外，陈邦池等在2007年6月13日公开的中国专利申请，公开号CN1980909A，公开了另一种合成达沙替尼的方法。该方法通过应用异氰酸酯或硫脲，形成噻唑环，从而合成达沙替尼：

或者

Li等在2007年9月20日公布的专利国际申请(公布号WO2007/106879 A2)中描述了另一种合成达沙替尼的方法—其采用另外一种硫脲衍生物来合成三苯甲基保护氨基的噻唑环，再经过脱保护，与2-甲基-4，6-二氯嘧啶、1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到达沙替尼：

Das等在J.Med.Chem.2006，49，6819-6832(2-Aminothiazole as aNovel Kinase Inhibitor Temple.Structure-Activity Relationship Studies towardthe Discovery of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-pyperizinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1，3-thiazole-5-carboxamide)中公开了另一种合成达沙替尼的方法，以2-氯噻唑为起始原料，采用4-甲氧基苄基保护氨基，从而合成达沙替尼：

尽管如此，本领域仍存在这样的渴望：一种适于工业化生产的、以容易获得的原料简捷地合成高纯度达沙替尼的新方法。

发明内容

发明人经大量的研究成功地研发出一种适于工业化大生产的、且以容易获得原料为起始物合成达沙替尼的方法，克服了现有技术中存在的不足。

本发明的目的是提供一种达沙替尼的合成方法。

本发明的第二个目的是提供高纯度达沙替尼的制备方法。

具体地说，本发明是通过下列技术方案来实现的：

本发明提供了一种达沙替尼的合成方法，包括下列步骤：式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物：

其中，

在式II和式III中，R₄为C1-C6的烷氧基、或取代的C1-C6的烷氧基，这里，所述的取代基选自C1-C6烷基、芳基或取代的芳基；所述的芳基选自苯基；所述的取代芳基选自一个或多个C1-C4烷基或烷氧基、卤素或硝基取代的苯基，优选地，R₄为甲氧基、苄氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、或己氧基；

将式III化合物水解，从而得到式IV化合物：

这里，式III化合物中R₄的定义如上；

然后，式IV化合物在酰氯化试剂作用下，得到式V化合物，这里，所述的酰氯化试剂选自三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、或草酰氯，优选地，选自草酰氯：

式V化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到式VI化合物：

或者式IV化合物在酰胺缩合剂(例如，二氯化磷酸苯酯(PDCP)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)等)存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到式VI化合物；

式VI化合物再与1-(2-羟乙基)哌嗪反应得到达沙替尼。