[发明专利]一种头孢威星中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品生产领域，具体是一种头孢威星中间体的合成方法。

背景技术

头孢威星是美国辉瑞公司开发的第三代头孢菌素，抗菌谱广，其半衰期长达一周，具有广阔的应用前景。传统的中间产物和的头孢菌素加工工序复杂，不易操作。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种头孢威星中间体的合成方法，其合成条件温和，原料易得。

本发明的技术方案为：

一种头孢威星中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)、在容器中加入四丁基溴化铵和2，5-二甲基呋喃，升温到35-45℃，直至固体溶解后加入青霉素G钾和碳酸钾、甲苯，升温至55-65℃，再加入少量对硝基氯苄，搅拌反应4-6小时，反应完毕，洗涤，弃去水层，制得青霉素G对硝基苄酯油状物；所述四丁基溴化铵、2，5-二甲基呋喃、青霉素G钾、碳酸钾、甲苯和对硝基氯苄的摩尔比为1∶2-4∶1.2-1.5∶0.4∶0.8∶3-5∶0.5-0.8。

(2)、将青霉素G对硝基苄酯油状物进行冷却，加入乙酸酐，再加入双氧水，继续搅拌反应2.5-3.5小时，加入少量碳酸氢钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌反应1.5-2.5小时，冷却过夜，得到青霉素G亚砜对硝基苄酯；其中，乙酸酐和双氧水添加的体积比为110∶115-117；

(3)、在青霉素G亚砜对硝基苄酯中加入亚磷酸三甲酯和苯，加热回流反应28-32小时，得到6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯；其中，每40g青霉素G亚砜对硝基苄酯中加入28-32毫升的亚磷酸三甲酯和0.98-1.02升的苯；

(4)、在6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯中加入三乙胺和二氯甲烷，反应20-30分钟，得到头孢威星中间体-----6-苄基-2-氧-3-氮-(2-异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯；其中每15g 6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯中加入370-380ml的三乙胺和200-300毫升二氯甲烷。

所述青霉素G对硝基苄酯油状物在0-4℃下进行冷却；所述反应步骤3中的加热回流反应28-32小时后得到的生成物经冷却，洗涤、减压蒸馏，得6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯；所述的反应步骤4反应20-30分钟后得到的的生成物经减压蒸馏即得到6-苄基-2-氧-3-氮-(2-异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯。

本发明中各化合物的化学结构式为：

青霉素G钾：

青霉素G对硝基苄酯：

青霉素G亚砜对硝基苄酯：

6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯：

6-苄基-2-氧-3-氮-(2-异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯：

本发明通过以青霉素G钾、对硝基氯苄、乙酸酐、亚磷酸三甲酯及三乙胺、二氯甲烷等常见的有机溶剂，在成本较低和温和的条件下，通过一系列的合成路线，得到稳定性较好及药学上可接受的中间体。本发明所合成的中间体具有较好的稳定性，且本发明成本低和反应条件温和。

具体实施方式

头孢威星中间体的合成方法：

(1)、青霉素G钾是从华北制药股份有限公司购买的(批号09023001)。在500ml的四口瓶中加入四丁基溴化铵和DMF.升温到40℃，直至固体溶解，再加入96g的青霉素G钾和少量的K₂CO₃，然后再加入甲苯。将温度升到60℃，再加入对硝基氯苄，搅拌反应5小时。反应完毕，洗涤，弃去水层，制得青霉素G对硝基苄酯油状物，不需纯化可直接用于下不反应；

(2)、将上述制得的青霉素G对硝基苄酯加入反应瓶，0℃左右冷却，加入110ml的乙酸酐，再加入116ml的H₂O₂，继续搅拌反应3小时，然后加入碳酸氢钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌2小时，放入冰箱，过夜，得到青霉素G亚砜对硝基苄酯；

(3)、称取40g从步骤(2)得到青霉素G亚砜对硝基苄酯，加入到1升的四口瓶，再加入30ml的亚磷酸三甲酯和1升的苯，加热回流，反应30小时。冷却，洗涤，减压蒸馏，得到6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯。

(4)、称取15g的6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯，加入到1升的四口瓶中，再分别加入375ml的三乙胺和250ml二氯甲烷，反应0.5小时，反应结束，减压蒸馏即得到6-苄基-2-氧-3-氮-(2-异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯。