[发明专利]万古霉素类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学和医药技术领域，涉及一种新的具有抗菌活性的糖肽类衍生物。具体涉及万古霉素类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

在过去的半个多世纪中，抗生素在对细菌感染性疾病的治疗中取得了巨大的成功。但是，它的广泛使用也使得耐药致病菌株成为引起临床感染十分常见的病原菌。在传统感染性疾病尚未完全控制的同时，新的感染性疾病和病原体仍在不断涌现，多种微生物的耐药现象也越来越严重，成为临床治疗中的难题。因此发展新一代对耐药菌株有效的抗生素十分迫切而重要。

万古霉素(vancomycin)和去甲万古霉素(demethylvancomycin)是从放线菌发酵液中提取获得的一种天然糖肽类抗生素。它的作用方式是和细菌细胞壁前体的D-丙氨酰-D-丙氨酸(acyl-D-Ala-D-Ala)二肽残基结合，抑制肽聚糖的合成，从而抑制细菌细胞壁的合成。自上个世纪60年代应用于临床以来，在过去的50年中一直作为抗革兰氏阳性菌的最后手段在细菌感染治疗中广泛使用。但是，自1986年临床上第一次检测到耐万古霉素的肠球菌(VRE)以来，肠球菌对它的耐药性变得越来越普遍(＞20％)并且开始扩散到其它生物体中，最近有报道显示，国外在对血液透析病人的抗感染治疗中检测到了对万古霉素高度耐药的新的耐甲氧西林青霉素的金葡菌(VRSA)。因此，开发第二代对耐药致病菌株有效的糖肽类抗生素的重要性和迫切性不言而喻。在过去的数十年中，运用结构修饰的策略制备合成活性万古霉素类似物取得了一些重要进步，目前已有数个经不同天然万古霉素类似物化学修饰得到的化合物进入了临床实验阶段，一些修饰化合物如：Oritavancin，Dalbavancin和Telavancin显示出对万古霉素敏感菌和耐药菌(MRSA，VRSA和VRA)均具有良好的抑菌作用。

发明内容

本发明的一个目的是提供新型万古霉素类衍生物，尤其涉及万古霉素或去甲万古霉素类衍生物。

本发明的另一个目的是提供上述万古霉素或去甲万古霉素类衍生物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供上述万古霉素或去甲万古霉素类衍生物在制备抗菌药物上的应用。

本发明提供的是如下式(1)所示的万古霉素或去甲万古霉素类衍生物：

式中R₁代表C(＝X)NR₅R₆，其中，X代表氧、硫；R₅代表氢或取代或非取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳香基、杂芳香取代基或芳香烷基；R₆代表氢或取代或非取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳香基、杂芳香取代基或芳香烷基，或者R₅和R₆连接起来，与氮原子形成杂环。R₂代表羟基、胺基、取代胺基。R₃代表氢和胺烷基，其中胺烷基上的胺基进一步被各种取代基取代，这些取代基包括：取代或非取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳香烷基、烷氧基。R₄代表氢或甲基。或者以上衍生物在药学上可接受的盐、酯、立体异构体或前药。

优选地，R₁可以列举例如：-C(＝O)NHCH₂CH₃，-C(＝O)NHPh，C(＝O)CH₂Ph，-C(＝S)NHPh，-C(＝O)NH(CH₂)₅CH₃，-C(＝O)NH(CH₂)₉CH₃；R₂代表羟基、胺基，推荐为羟基；R₃代表氢和胺烷基，其中胺烷基上的胺基进一步被各种取代基取代，这些取代基包括：取代或非取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳香烷基、烷氧基。其中胺烷基为C₁-C₃胺烷基，胺基上的取代基为C₁-C₂氧取代烷基；R₄代表氢或甲基。