[发明专利]一种噻唑并嘧啶化合物的制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种噻唑并嘧啶化合物的制备方法，用于肺动脉高压，包括低氧性肺动脉高压的治疗。本发明属于药物化学和临床应用领域。 

背景技术

肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension，PAH)是一类以肺血管阻力进行性增高为特点，最终导致右心衰竭甚至死亡的极度恶性进展性疾病。临床上主要表现为劳力性呼吸困难、气短、乏力、胸痛、晕厥等。肺动脉高压的发病原因较为复杂且确切机制还没有完全阐明，环境因素、遗传因素以及其他因素都在肺动脉高压的发病过程中产生作用，这些因素导致心血管的结构和功能发生变化，主要累及肺动脉和右心，表现为右心室肥厚，右心房扩张。肺动脉主干扩张，周围肺小动脉稀疏。肺小动脉内皮细胞、平滑肌细胞增生肥大，血管内膜纤维化增厚，中膜肥厚，管腔狭窄，闭塞，扭曲变形，呈丛状改变。平均发病年龄是36岁，75％患者集中于20～40岁年龄段，还有15％患者年龄在20岁以下。肺动脉高压患者75％病人死于诊断后的5年内，症状出现后平均生存期为1.9年；有右心衰表现者，平均生存时间小于1年。其预后是灾难性的，可以说，这种病就是心血管疾病中的癌症，目前仍缺乏有效的治疗方案。 

肺动脉高压的传统内科治疗主要是针对右心功能不全和肺动脉原位血栓的形成，包括吸氧、利尿、强心和抗凝。此外，一些药物和治疗方法也应用于临床，使患者的生活质量和临床预后不断改善。这些药物有：钙离子拮抗剂(仅10％的患者有效)；前列环素类药物(依前列醇、曲前列环素、 贝前列环素、伊洛前列环素)；内皮索受体拮抗剂(波生坦、安贝生坦、塞他生坦)；磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂(西地那非、他达拉非)；Rho激酶抑制剂(法舒地尔)；以及目前研究最多的治疗PAH的他汀类药物辛伐他汀。药物之外，近几年基因治疗、活体肺移植、房间隔造瘘等新疗法也不断出现，也就是说，对于肺动脉高压，现在已经有了多种治疗手段。 

然而，尽管如此，目前临床上各种药物和治疗方法应用后都存在着不同程度的限制因素(疗效不理想、长期使用不良反应大、价格昂贵、给药途径不方便等。如钙离子拮抗剂应用后仅10％的患者有效，且只有急性肺血管扩张试验阳性的患者才能应用钙通道阻滞剂治疗；西地那非用于治疗肺动脉高压时间短，有抑制磷酸二酯酶6的作用，可能造成不可逆的肾损害，是否能长期使用目前仍有争议；前列环素类制剂大多需要静脉应用、皮下注射或者吸入用药，用药途径相对不太方便；内皮索受体拮抗剂的大剂量使用会引起肝功能的损害)，目前肺动脉高压没有特效治愈方法。 

PAH发病机制研究的不断深入，给PAH治疗开辟了广阔的前景。5-羟色胺(5-HT)作为一种血管活性物质于1955年被首次提出，广泛存在于动物体内，尤其在心血管系统，除一小部分被重新摄取并储存在血小板中外，几乎所有的5-HT均被肝脏和肺脏的内皮细胞灭活。5-HT通过与其受体结合产生各种生物学效应，目前广泛接受的5-HT分类方法是将其受体分为7类，其中5-HT2受体分为5-HT2A，2B，2C，是G蛋白受体超大家族的一员，主要分布于血管壁、血管内皮细胞、血小板、肾脏等组织和器官。多年来，5-HT系统一直与肺动脉高压的病理生理学有牵涉，一些研究提示：5-HT2受体拮抗剂可以特异性地与5-HT2受体结合，抑制5-HT的作用，发挥一系列生物学效应。尤其是在血管内皮保护、防止血管平滑肌增生、冠心病等方面的研究备受医药工作者所关注。现时，有几种5-羟色胺(5-HT)受体拮抗剂和5-羟色胺转运蛋白阻滞剂正在研究用于PAH，尽管这些临床试验都还未完成，暂没有上市的药物，但相关新药开发研究已经成为PAH治疗的研究热 点，具有重要的临床和现实意义。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：合成一种噻唑并嘧啶化合物，将这种化合物用于肺动脉高压(包括低氧性肺动脉高压的治疗)有良好的疗效。 

本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：一种噻唑并嘧啶化合物，其化学名称为5-((4-(2-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈单富马酸盐(1)，其结构式如下： 

上述化合物的制备方法，其合成路线如下：