[发明专利]制备PPARδ的配体的方法和用于制备该配体的中间化合物

说明书

本申请是2005年5月7日提交的国际申请号为PCT/KR2005/001341、中国国家申请号为200580050034.0、名称为“制备PPARδ的配体的方法和用于制备该配体的中间化合物”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及制备式(I)噻唑衍生物的方法，所述噻唑衍生物能激活人过氧化物酶体增殖物激活受体的δ亚型(hPPARδ)。本发明还涉及用来制备上述式(I)化合物的中间化合物：式(II)、(IV)、(X)、(XI)和(XII)化合物。

背景技术

特别是2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]苯氧基}乙酸(下文中称之为“GW501516”)等式(I)噻唑衍生物在动物模型中对肥胖症显示出优异的治疗效果(Cell 2003，113，159)，并且在动物实验(Proc.Natl.Acad.USA 2001，98，5306)和临床试验中通过有效增加高密度脂蛋白(HDL)和减少低密度脂蛋白(LDL)证实了其在心血管病方面的有效性。制备所述物质的方法已在PCT公报WO 01/00603A1、Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1517和J.Chem.Org.2003，68，9116中公开，其中GW501516(13)按下述反应图式(1)所示制备。(4-巯基-3-甲基苯氧基)乙酸甲酯(7)从起始原料4-羟基-3-甲基苯乙酮(1)经6步合成；5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基)-苯基)噻唑(11)由4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(8)经3步而制得；将化合物(7)与化合物(11)在过量碳酸铯的存在下偶合以得到GW501516的甲酯(12)，然后用1N的氢氧化锂处理所述酯，得到GW501516。

反应图式(1)

作为一种可选择的GW501516的合成方法，如下述反应图式(2)所示，公开了通过向邻甲酚(14)引入乙酸乙酯基团，将所得的化合物(15)与磺酰氯反应，在酸性条件下用锡(Sn)还原所得的化合物(16)以形成(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(17)，将化合物(17)与5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑(11)和过量的碳酸铯一起反应以得到GW501516的乙酯中间体(18)，并用1N的氢氧化锂脱除中间化合物的酯基，可以制得GW501516化合物(13)。

反应图式(2)

作为另一种可选择的GW501516的合成方法，如下述反应图式(3)所示，公开了通过将邻甲酚在溴存在下与硫氰酸钠反应，将所得的化合物用氢化锂铝还原以形成4-巯基-2-甲基苯酚(20)，将化合物(20)依次与5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑(11)和溴乙酸甲酯反应以制得GW501516的乙酯中间体(12)，并用2M的氢氧化锂脱除中间化合物的酯基，可以制得GW501516化合物(13)

反应图式(3)

发明内容

虽然已知上述化合物(13)在动物模型中治疗肥胖症以及在临床试验中治疗与胆固醇代谢有关的疾病有优异的功效，但所述化合物的制造方法并不令人满意，因而不具成本效益。也就是说，

1)反应图式(1)的制造方法由12步组成，并且其总产率低达2％。因此，由于它的产品得率太低，不适合将其用于工业。

2)反应图式(1)的制造方法包括三步在高温回流16小时的回流步骤，得到最终产物耗时长。

3)在反应图式(2)中所用的锡(Sn)粉对湿气非常不稳定，并且锡是易燃金属，因此将其以工业规模使用是非常危险的。

4)在反应图式(2)中使用的过量的锡(Sn)粉可能导致环境污染。

5)在反应图式(3)中所用的溴(Br₂)可能导致环境污染。

6)在反应图式(1)、(2)或(3)中，化合物(11)与化合物(7)、(17)或(20)反应需要单独的另一个步骤，并且使用了过量的非常规无机碱碳酸铯，反应时间也比较长。

7)在反应图式(1)或(2)中，用1N氢氧化锂水解甲酯或乙酯的步骤需要约16小时的较长的反应时间，其产率低达60％。

8)在反应图式(1)、(2)或(3)中，作为中间化合物得到的(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯或乙酯(7)、(17)或4-巯基-2-甲基苯酚(20)不稳定，因此各化合物容易变为二硫化物，导致总反应产率降低。

在这种情况下，本领域需要能简便和低成本地制备上述化合物的新方法。