[发明专利]匹多莫德注射类制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药品注射用冻干制剂及注射液的生产方法，具体涉及匹多莫德溶解方法。

背景技术

匹多莫德：

化学名称：(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸

化学结构式：

分子式：C₉H₁₂N₂O₄S

分子量：244.27

匹多莫德是一个安全有效的免疫功能促进剂，主要用于抗细菌及病毒感染，促进人体非特异性和特异性免疫反应，使人体发挥出对抗细菌和病毒的抵抗力。本品虽无直接杀菌及抗病毒作用，但可增强特异性及非特异性免疫功能，适用于细胞免疫功能低下患者：如呼吸道反复感染(气管炎、支气管炎)；耳鼻喉科反复感染(鼻炎、鼻窦炎、耳炎、咽炎、扁桃体炎)；泌尿系统反复感染；妇科反复感染。

匹多莫德可用于预防感染急性期病症，缩短病程，减轻疾病的严重度，减少反复发作次数，也可作为急性感染时抗菌药物治疗的辅助用药。临床用于儿童反复发作的呼吸道感染、泌尿系统感染、儿童过敏性鼻炎、哮喘、上呼吸道感染、慢性支气管炎急性发作、病毒感染、肿瘤患者和其他免疫功能低下者。大量临床试验表明匹多莫德耐受性好、毒副反应发生率低。

匹多莫德首先由意大利Poli化学工业公司研制开发，1993年上市并进入临床应用，商品名：Polimod，同时Poli公司将生产许可转让给Fidia制药公司、Boehringer Mannheim及Max制药公司，商品名分别为Pigitil、Axil和Onaka。国外上市的剂型有颗粒剂(规格800mg)、口服溶液剂(规格400mg)、片剂(规格400mg)。2002年12月，意大利Poli化学工业公司的匹多莫德注射液上市，商品名：POLIMOD，规格3m：200mg/支。

目前国内上市剂型主要有口服溶液、颗粒剂、片剂等，暂没有粉针及注射液销售。目前，国内已有多家单位申报注册匹多莫德注射液和注射用匹多莫德。

发明内容

本发明的目的在于提供用一种匹多莫德溶解方法。匹多莫德原料水溶性差，且酸碱热条件下不稳定，通常的配制方法是在溶解的过程中先加入氢氧化钠使之溶解，在用盐酸回调到合适pH值，配制过程中难免会酸碱过量，就得不断调整酸碱用量，一方面延长配制时间，另一方面过酸或过碱可能会破坏主药。而我们选用碱性物质三羟甲基氨基甲烷以一定的比例将匹多莫德溶解，可以不用进行pH值调节，两种物质溶解后即达到最佳pH值，方法简便易行，制剂产品更加稳定；三羟甲基氨基甲烷为常用的碱性调节剂，安全性较高，国内已有原料及制剂上市，在我国已有部颁标准，USP27版也有收载。

采取技术方案：

匹多莫德注射类制剂，其特征在于由匹多莫德药物和碱性助溶剂制备成的更加稳定的供注射用的冻干制剂及注射液；每包装单位含匹多莫德0.05～0.8g。根据权利要求2、3所述中的用于注射用匹多莫德，其特征在于所述碱性助溶剂三羟甲基氨基甲烷、冷冻干燥赋型剂以及在冷冻干燥之前配制成溶液状态下的溶剂注射用水配置比例为匹多莫德0.05～0.8g在配制成溶液时加注射用水0.5～10ml，加三羟甲基氨基甲烷0.025～1.6g，加赋型剂0～2g。根据权利要求2、3所述中的匹多莫德注射液，其特征在于所述碱性助溶剂三羟甲基氨基甲烷、抗氧剂、金属络合剂以及溶剂注射用水的配制比例为匹多莫德0.05～0.8g在配制成溶液时加注射用水0.5～10ml，加三羟甲基氨基甲烷0.025～1.6g，加抗氧剂0.005～0.2g，金属络合剂0.0002～0.05g。

具体实施方案

实施例1：注射用匹多莫德，200mg规格

称取甘露醇300g至适宜容器中，加入1600ml的注射用水，搅拌使之充分溶解；称取匹多莫德200g和三羟甲基氨基甲烷100g加入上述溶液，搅拌使药物完全溶解，加注射用水至2000ml，溶液pH值至6.0左右，。加入2g针用活性炭，室温搅拌15min，脱炭，经0.45um、0.22um微孔滤膜过滤至澄清，检测中间体溶液的pH值及含量，确定分装体积后进行分装-冻干操作(冷冻干燥过程如下)，最后密塞、压盖，半成品检验合格后进行包装，得到均匀疏松块状物。

实施例2：匹多莫德注射液，400mg规格